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甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷症(内分泌学 蛋白质与氨基酸代谢性疾病)

导语:甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷症属于内分泌学下的蛋白质与氨基酸代谢性疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷症主题,主要讲述丙二酰辅酶A,氨基酸代谢性疾病等方面医学知识。

甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷症(methylmalonyl-coaisomerase deficiency)有4种缺陷类型(mut0、mut-、cblA和cblB),但临床表现无大差异。最常见的临床症状为嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下。其他少见的症状有智力落后、肝大和昏迷。mut0者的症状出现早(80%在出生后的第1周内)。血清钴胺素浓度正常,但伴有严重的代谢性酸中毒、常伴酮血症或高氨血症。半数患儿有贫血,白细胞和血小板减少。部分病例有低血糖症。患儿血和尿中的甲基丙二酸明显升高(正常人尿甲基丙二酮酸为0.04mmol/d(5mg/d)。部分病例的脑脊液甲基丙二酸亦增高。摄入丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸增加甲基丙二酸的积聚,可引发酮症和代谢性酸中毒。

遗传性联合型甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症为cblC,cblD,cblF缺陷所致。cblC缺陷者的临床表现变异较大,但均以神经系统症状为主。早发病例在生后2个月出现症状,表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡。迟发病例有倦怠、谵妄和强直痉挛,或痴呆、脊髓病等。大多数病例均有血液系统异常,如巨幼红细胞性和巨红细胞性贫血、多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等。患儿血清钴胺素和叶酸浓度正常。cblD缺陷者发病较晚,表现为行为异常、智能落后和神经肌肉病变,无血液系统异常。cblF缺陷者在出生后出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形,部分有血细胞形态异常。本症患儿除有特征性甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症外,部分病例有低甲硫氨酸血症(hypermethioninemia)和胱硫醚尿症(cystathioninuria)。应用GC-MS进行血、尿有机酸分析可诊断本症。应注意排除新生儿期其他原因引起的酮症酸中毒、钴胺素缺乏症和单纯性同型胱氨酸尿症。各种遗传缺陷的确定有赖于培养细胞的酶活性分析。测定羊水或中期妊娠孕母尿中甲基丙二酸浓度或培养羊水细胞的酶活性可进行产前诊断。

限制饮食中蛋白质(或应用限制甲基丙二酸前体氨基酸的特殊奶粉)的摄入量。L-肉碱和口服抗生素可能有效。部分病例在补充钴胺素后可降低甲基丙二酸排出量。CblC,cblD,cblF缺陷症患儿对大剂量羟基钴胺素(达1mg/d)有效,可降低尿甲基丙二酸和同型胱氨酸水平。甜菜碱(betaine)可降低同型半胱氨酸水平。

因cblC,cblD和cblF缺陷引起的甲基丙二酸血症合并高胱氨酸尿(combined methylmalonic aciduria and homocystinuria)患者已被报道的不超过24人。大多数患者为cblC缺陷;经确认仅有两兄弟为cblD缺陷以及2个患者为cblF缺陷。cblC和cblD缺陷患者的神经学表现显著。大多数患者在出生2个月时因生长停滞、嗜睡、进食减少、智力迟钝以及癫痫发作而引起医学上的关注。然而,伴有突发痴呆和脊髓病的晚发缺陷也曾有报道。巨幼红细胞性贫血常见于cblC缺陷患者。体液中甲基丙二酸和高半胱氨酸浓度有轻到中度升高。在这些患者中未见高血氨或高甘氨酸血症。2个被报道cblF缺陷的患者均为女性,她们在出生3个星期内出现进食减少,生长发育延迟以及顽固性口腔炎。第1个患者没有巨幼红细胞性贫血和高胱氨酸尿,但这2种症状均在第2个婴儿上出现。2个婴儿均有中度甲基丙二酸血症。cblE和cblG缺陷的患者没有甲基丙二酸血症,并将在有关高胱氨酸尿的章节中进一步讨论。

对cb1C,cblD和cblF缺陷患者的治疗经验非常有限。大剂量维生素B12(1~2mg/d)联合应用甜菜碱(6~9g/d)似乎可获得生化上的改善但没多少临床效果。不明原因的溶血性贫血和充血性心力衰竭是cblC缺陷患者的主要并发症。