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黏多糖贮积症的临床表现(内分泌学 碳水化合物代谢性疾病)

导语:黏多糖贮积症的临床表现属于内分泌学下的碳水化合物代谢性疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 黏多糖贮积症的临床表现主题,主要讲述黏多糖贮积症等方面医学知识。

大多数患儿出生时正常,1岁以内的生长与发育亦基本正常。发病年龄因黏多糖贮积症(MPS)的类型不同而各有差异。初发症状多为耳部感染、流涕和感冒等。虽然各型黏多糖贮积症的病程进展与病情严重程度差异较大,但患儿在临床表现方面具有某些共同的特征,如:多器官受累、身材矮小、特殊面容及骨骼系统异常等。多数患儿有关节改变和活动受限。部分患儿有角膜混浊,并可因此而导致视力障碍甚至失明。肝脾大以及心血管受累较为常见。部分患儿可有智力发育进行性迟缓,脐疝和腹股沟疝,生长缓慢,脑积水,皮肤增厚,毛发增多,慢性流涕,耳部反复感染,并可致听力损害等。

MPS-Ⅰ以智力低下/畸形/肝脾大/关节强直为特征

黏多糖贮积症Ⅰ型(Hurler综合征):为常染色体隐性遗传或X-性连锁遗传。

是由于α-L-艾杜糖酶(α-L-iduronidase)缺陷所致,可分为3个亚型:①Hurler综合征:即MPS-IH型;②Scheie综合征即MPS-IS型,亦即7类中的原Ⅴ型(MPS-Ⅴ);③Hurler-Scheie综合征,其改变介于前两型之间。虽然MPS-Ⅰ有3种亚型,但均为同一种酶缺陷,只是酶缺陷的程度不同而已。其中以Hurler综合征较常见,临床表现最为严重,Scheie综合征的症状出现时间较晚,病情最轻,而Hurler-Scheie综合征则介于两者之间。

一般出生时表现正常,6个月至1岁患儿逐渐出现生长缓慢,表情淡漠,反应迟钝,智力低下,语言幼稚甚至白痴。毛发浓密、粗黑。大头,前额突出,呈舟状,眼距增宽,鼻梁塌陷或扁平,鼻孔增大,唇厚且外翻,张口,舌大且常伸于口外,牙齿小且无光泽,齿列稀疏、不齐。角膜混浊常见,严重者可致失明。常发生中耳炎,并导致听力下降甚至耳聋。短颈,耸肩。心瓣膜及腱索受累可引起心脏增大与心功能不全。支气管软骨病变可致呼吸道狭窄,容易并发感染。腹部膨隆,肝脾大,多有腹股沟疝或脐疝,可有腹泻或便秘。四肢及躯干短小,脊柱后凸,呈弓形驼背。多数关节呈屈曲状强直,活动受限,常有膝、踝外翻和扁平足等畸形。掌、指粗短,可出现腕管综合征。Hurler综合征患者常于儿童期死亡,Scheie综合征及Hurler-Scheie综合征患者可存活至成年。

MPS I患儿的生长速度明显减慢,其与正常人的生长差异随增龄而明显,拉罗尼酶(laronidase)替代治疗似乎不能促进患儿的生长。

MPS-Ⅱ的表现与MPS-Ⅰ型相似

根据病情的轻重分为A、B两个亚型,其中A型病情较重。患者全部为男性,多于2~6岁起病。临床表现与Hurler综合征相似,但出现时间较晚,进展较缓慢。智力低下与身材矮小不如Hurler综合征严重。病情严重者从幼儿期开始即有色素性视网膜炎和视乳头水肿,但无角膜混浊。听力呈进行性损害,最终发展为耳聋。骨骼畸形较轻微。心脏受累较常见,主要表现为心瓣膜病变、冠心病和充血性心力衰竭。多数有阻塞性呼吸暂停综合征,肝脾大,腹泻或便秘。患者常于15岁前死亡。B型患者病情较轻,有的听力和角膜均正常,亦无骨骼畸形。

MPS-Ⅱ是艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(iduronate-2-sulphatase)突变所致,该酶负责分解两种不同的葡糖氨基聚糖(glycosaminoglycans,GAGs)硫酸皮肤素(dermatan sulfate)和硫酸肝素(heparan sulfate)溶酶体积聚GAGs分子后,引起细胞、组织和器官功能障碍。因为GAGs积聚于关节和结缔组织,引起骨骼-肌肉系统病变,一般将MPS-Ⅱ分为严重型和轻微型两种临床类型。

MPS-Ⅲ以智力减退伴毛发增多/特殊面容/身材矮小/骨骼畸形为特征

虽然本型可有4种不同的酶缺陷,但其临床表现非常相似,主要为进行性智力减退,其中以MPS-ⅢA型临床进展较快。一般4~5岁以前智力正常,其后逐渐出现反应迟钝,智力低下,呈进行性加重。严重者2~3岁即可有智力低下,多有毛发增多,其他方面的改变如特殊面容、身材矮小及骨骼畸形等均不严重,甚至可以基本正常。通常有听力损害,但无角膜混浊。一般不累及心脏。无腹外疝,肝脾可有轻度肿大。身材稍矮或基本正常,极少数可表现为身材矮小。可有关节活动受限,甚至有关节强直,手及其他关节可有屈曲畸形。

1999年我国台湾学者报告1例,认为可能为本型的变异型:患儿为14个月男婴,出生后即有角膜混浊、牛眼和眼内压增高,诊断为先天性青光眼。用裂隙灯检查混浊角膜有新生血管,此外还有肌张力减低,头部控制不好。无面部变形、多毛及肝脾大。色层层析可检出硫酸肝素(heparan sulfate),于6个月时作了角膜移植,组织病理学检查,在角膜底部Bowwman膜和细胞质内有淡红色物质存在,于角膜基质内,阿辛蓝染色为阳性,提示角膜有黏多糖增多。但未做酶学检查,作者认为此例可能为MSP-Ⅲ型的变异型。

MPS-ⅢC(C型Sanfilippo综合征)是由于溶酶体膜型酶(lysosomal membrane enzyme)硫酸肝素乙酰辅酶A(heparan sulfate acetyl-CoA,AcCoA):α-氨基葡萄糖苷N-乙酰转移酶(glucosaminide N-acetyltransferase,HGSNAT,EC 2.3.1.78)缺陷(约50个突变类型)所致,该酶催化硫酸肝素末端葡糖胺残基的跨膜乙酰化溶酶体内的硫酸肝素不能被降解而积聚,引起神经细胞死亡、神经变性和生长发育,出现轻度身材矮小,面容粗陋畸形和关节僵直。

生长迟缓为MPS-Ⅳ的突出表现

一般成年后身高不超过160cm。面容及智力正常。学步较晚,行走时步态蹒跚不稳。出牙时间较晚,牙列不整齐,牙齿缺乏光泽。角膜混浊可早在儿童期开始出现。听力呈进行性损害。短颈、耸肩。常无心脏受累。肝脾轻度肿大,无腹外疝。骨骼畸形包括鸡胸、驼背、膝外翻、扁平足及关节屈曲挛缩等,并有明显关节松弛,但无关节强直。可发生颈椎半脱位,引起脊髓压迫症状。多数患者可存活至20~30岁。

MPS-Ⅵ表型与MPS-Ⅰ相似

本型极为罕见。临床表现与MPS-Ⅰ型相似,但患者的智力正常。一般从2~3岁开始出现生长迟缓。颅骨缝闭合较早,可出现脑积水,并引起颅高压症状和痉挛性偏瘫。角膜混浊出现较早,有进行性听力损害,严重者有失明和耳聋。心脏瓣膜病变、肝脾大及腹股沟疝等均较为常见。骨骼畸形亦类似于MPS-Ⅰ型,但相对较轻,通常上肢长骨受累较下肢严重。关节活动明显受限,可有轻度关节强直。多数患者寿命不超过10岁。

MPS-Ⅶ以特殊面容和肝脾大为特征

MPS-Ⅶ型极罕见。特殊面容在出生后不久即开始逐渐出现。一般智力正常,角膜混浊及听力损害较常见。多有肝脾大,通常不累及心脏,无腹外疝。上肢较短,骨骼发育不良,可有鸡胸、膝外翻等骨骼畸形。

MPS-Ⅷ的表型与MPS-Ⅳ相似

又称为硫酸角质素和硫酸肝素尿症(keratin and heparan sulfaturia),是一种罕见的类型,目前只有个例报告。在表型上,骨骼改变与MPS-Ⅳ型相似。脊椎扁平、舟状头和轻度漏斗胸。尿中排出的硫酸角质素和硫酸肝素均增多,虽硫酸N-乙酰葡糖胺-6硫酸酯酶活性缺乏,但与Ⅲ型MPS中的亚型san-filippo D综合征不同,本型MPS的酶对硫酸角质素和硫酸肝素的代谢均有作用,这种酶尚待鉴定。

MPS-Ⅸ仅个例报道

1999年,Triggs-Raine等报告1例由于透明质酸酶(hyaluronidase)基因发生突变所引起的溶酶体黏多糖贮积症,分类为MSPⅨ型。

透明质酶(hyaluronan,HA)为细胞外基质中很丰富的大分子葡胺聚糖,在胚胎发育过程中对细胞移动、增殖和分化很重要。HA转换由细胞中溶酶体中的透明质酸酶裂解,透明质酸酶基因共有6种,HyAL1~3及HyAl4、PH20/转子基因和1个表达HyAL1的假基因分别丛集在3p21.3和7q31.3。不同的透明质酸酶具有基质特异性。此例MPS-Ⅸ黏多糖贮积症是由于HyAL1基因复合型突变,即1412G→A和Glu268Lys取代,从而导致提前终止编码使透明质酸酶被截短。此型患者临床表现很轻,只有轻度的身材矮小和关节周围有软组织肿块,无神经及内脏受累。病变组织超微结构检查,证明是溶酶体内有HA堆积。