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果糖不耐受的病因与发病机制(内分泌学 碳水化合物代谢性疾病)

导语:果糖不耐受的病因与发病机制属于内分泌学下的碳水化合物代谢性疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 果糖不耐受的病因与发病机制主题,主要讲述果糖不耐受等方面医学知识。

遗传性果糖不耐受(hereditary fructose intolerance)是由于1-磷酸果糖醛缩酶B(aldolase B,ALDOB)基因突变而导致醛缩酶B缺陷,使1-磷酸果糖在肝、肾、肠中堆积,导致肝糖原分解和糖异生受抑而引发低血糖症。患者摄入含果糖食品则诱发,剔除食品中的果糖,则可避免发病。除急性低血糖外,慢性摄入果糖食品可引起肝、肾功能损害,肝大、黄疸、消化道症状和肾小管性酸中毒等。本病为罕见先天性疾病,故称为遗传性果糖不耐受(hereditary fructose intolerance,HFI)。估计本病的发病率约1/20 000。

果糖代谢障碍为常染色体隐性遗传性疾病,有两种疾病表型:①由于果糖激酶(fructokinase)缺陷所致的原发性果糖尿(essential fructosuria),无明显健康担忧,不需要药物和饮食治疗;②遗传性果糖不耐受是由于醛缩酶B突变(主要有3个突变位点)引起的果糖的代谢障碍,其危害大。本节重点介绍遗传性果糖不耐受。

许多水果中含有果糖,果糖也是人们常用饮食调味品,特别是婴幼儿。蔗糖是人们常用的甜食佐料,其中也含果糖。1,6-二磷酸果糖是葡萄糖无氧糖酵解的中间产物,也是糖异生的必经途径。正常人摄入果糖后,在肝脏中经果糖激酶(又名酮己糖激酶)作用而磷酸化,产生1-磷酸果糖,再磷酸化成为1,6-二磷酸果糖后,进入葡萄糖无氧糖酵解过程而被代谢。

果糖不耐受引起低血糖症和高尿酸血症

醛缩酶有4种异构体,分别称之为醛缩酶A、B、C、D,由不同基因编码。醛缩酶B基因定位于9q22.3,共9个外显子。醛缩酶B由364个氨基酸残基组成。在正常情况下,此酶催化1-磷酸果糖裂解为二羟丙酮磷酸和D-甘油醛。果糖不耐受患者醛缩酶基因发生突变,使醛缩酶B结构和活性发生改变,1-磷酸果糖在肝中堆积,导致肝中一些其他酶活性受抑,包括磷酸化酶、果糖1,6-二磷酸酶、肝醛缩酶和果糖激酶,结果使肝糖原分解和糖异生都发生障碍而导致低血糖症的发生。在发生低血糖症之前,先有血中无机磷水平降低,磷酸盐减少和肝脏1-磷酸脱胺酶解抑,导致腺苷核苷酸降解增加和随后血循环中尿酸增高,部分患者发展为痛风。

醛缩酶B突变导致果糖不耐受。截至1995年,Tolan总结在北欧、其他地区和少数民族中已鉴定出醛缩酶B基因有21种突变,其中15种突变为单个碱基取代,共有9个醛缩酶B蛋白中氨基酸被其他氨基酸置换,4个密码子有无义突变,2个剪接缺陷,2个大的缺失和2个4个碱基缺失/1个碱基插入,最常见的突变发生在外显子5和9。1995年以后,文献中又发现一些新的突变。

2005年,Santen等对72个家庭80例患者筛查果糖不耐受的基因突变,其结果是:最常见的酶蛋白突变A150P占65%,A175O占11%,N33K占8%,其次为360~363delCAAA、R60X、Y204X和865delC,并发现8种新的突变,其中缺失突变:1044~1049delTTCTGG、C345~372del28、C841~842delAC;插入突变:insACACT;拼接突变:113~1G>A、C799+2T>K;无义突变:612T>G(Y204X);错义突变:532T>G(C178R)、851T>C(L284P)。根据这些资料,认为少数ALDOB基因突变的HFI在中欧的患病率为1∶26 000(95%可信区间为1∶12 600~1∶78 000)。Esposito等报告了6种ALDOB基因新的突变:3个错义,1个无义和2个拼接突变[g6846T>CLPI74T、g10236G>T(PV222F)、g10258T>C (PL229p)、g8584C>T、g8180G>C、g10196A>C]。

果糖不耐受导致低血钾伴血乳酸-丙酮酸-甘油醇-非酯化脂肪酸增高

在肝脏核苷酸裂解中,肝1-磷酸腺苷脱胺酶是限速酶,其降解产物肌苷5’-磷酸增加,这些生化改变使1-磷酸果糖醛缩酶B更加受抑。其他生化改变还有:血浆钾离子稍降低,乳酸、丙酮酸、甘油醇和非酯化脂肪酸增高,后者可能是由于溶脂激素分泌增多使脂肪组织中甘油三酯分解增加所致。1-磷酸果糖还是磷酸甘露糖异聚合酶(mannose isomerase)强有力的竞争物,后者是蛋白质糖基化第一步所需的酶,故HFI可使蛋白N-糖化障碍。

在上述突变中,Ala149Phe和Ala174Asp两种突变约占全世界所有醛缩酶B突变的70%,而突变基因的携带者可达1/70。患者大多为纯合子,或为复合性杂合子。不同的突变对醛缩酶B的影响不同,有的醛缩酶B基因突变使醛缩酶B仍留有部分活性;有的突变则使醛缩酶B完全丧失功能(如半胱氨酸240终止编码)。突变还可使醛缩酶B的四聚体结构遭受破坏,而四聚体的完整对保持充分催化活性非常重要;突变也可使醛缩酶B对1-磷酸果糖的亲和力降低,A149P突变使四聚体遭破坏和热不稳定,I74T、V222F和L229P这3种突变则使醛缩酶B折叠发生障碍。