慢性淋巴细胞白血病的细胞遗传学(血液病学 慢性淋巴细胞白血病)

通过基因芯片分析，有证据表明慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞来源于记忆性B淋巴细胞，尽管CLL细胞的Ig基因可能发生或不发生突变，其基因表达谱与其他类型的B细胞肿瘤、正常成人血中的B淋巴细胞或脐血中的CD5⁺B细胞皆有不同，而类似于脾脏边缘带的非幼稚B细胞。CLL基因表达谱的研究提示，CLL发生的病理途径是共同的，细胞遗传学呈相当的均一性，约70%病例出现13q-，这是单一的染色体异常，可能反映了某个未知的抑癌基因失活。除了最常见的13q-外，CLL时细胞遗传学异常还包括：12三体、11q-、6q-和17p-。17p-与抑癌基因P53的缺失或突变相关。

对CLL发病机制的研究已取得重大进展，主要集中在以下几个领域：B细胞受体，特殊的基因改变，（自身）抗原刺激和组织微环境。

已有的研究表明：CLL细胞的免疫球蛋白重链可变区（IgHv）基因组与正常成年人的B细胞不同，呈高度限定并偏倚，其产生的原因曾经认为仅仅是老年人基因作用类型不同，但更多证据提示，B细胞受体（BCR）介导的刺激起着重要作用。在表达IgHv 1-69基因的CLL患者中，发现了几乎一致的互补决定域3（CDR₃）序列，而CDR₃确定了BCR对多种抗原的特异性。

通过体外实验可以将CLL分为两大类，一类患者（多为未发生突变者）携带活性较高的BCR，可以传递刺激信号；另一类患者（有突变者）则对刺激无反应。由此推测：前者适于生存和增殖，后者BCR长期与抗原结合，导致去敏化和功能低下。但是到目前为止，在分子水平上尚无法解释这种差异。

近来，CLL的基因异常有了重大进展，已发现微小RNA（miRNA）在CLL的发生中起着关键作用。特异的miRNA下调，可导致转录或转录后的异常。例如：13q-是CLL最常见的染色体改变，而位于缺失部分的miRNA基因miR- 15a和miR16- 1相应丢失或下调，这两个基因对bcl- 2的转录后水平形成负调节，足以引起凋亡。而它们的丢失或下调，延长了CLL细胞的存活期。另一个值得关注的基因是位于B细胞中的T细胞白血病/淋巴瘤癌基因1（Tcl- 1）。在转基因老鼠模型中，Tcl- 1的下调可诱发类似于人类的CLL。也有作者报告，在CLL患者中Tcl- 1的高表达伴随着IgVH未突变亚型和ZAP₇₀阳性。更重要的是Tcl- 1的表达至少部分由miR- 29和miR-18调控。

虽然每一个CLL细胞都携带同样的单克隆BCR，但只有1%进入细胞周期，可能的解释为自身抗原与BCR结合激活了B细胞，但未能促进真正的增殖，此时细胞处于凋亡或增殖的不确定状态。这样，抗原刺激对CLL细胞进入周期仅仅创造了条件，而不足以触发增殖和分化。

CLL发生的组织微环境日益受到重视。这种微环境可能包括幼淋巴细胞、免疫母细胞和由它们聚集而成的假滤泡样生发中心（PC）。PC主要分布于淋巴结内，少数在骨髓中。有人报告PC的数量和大小与淋巴细胞倍增时间有关。在PC中，幼淋巴细胞和免疫母细胞往往被大量CD3⁺T细胞环绕或杂间相处。可能这些T细胞对肿瘤性B细胞的增殖，会提供短期支持，而基质细胞和其他辅助细胞则提供长期支持。

总之，BCR是CLL细胞的关键分子，抗原或自身抗原的刺激使得MBL进展为真正的CLL可能有赖于遗传学异常。