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慢性应激解读(内分泌学 环境与内分泌)

导语:慢性应激解读属于内分泌学下的环境与内分泌分支内容。本篇围绕内分泌学 慢性应激解读主题,主要讲述慢性应激,应激反应等方面医学知识。

慢性应激引起精神性身材矮小

应激时,HPA轴抑制GH的分泌和IGF-1生成,可能是由于某些配体与糖皮质激素受体结合,抑制c-jun/c-fos二聚化和基因转录所致。应激反应开始时,血GH浓度升高,这是通过糖皮质激素反应元件刺激GH基因转录所致;当应激时间延长和糖皮质激素持续增高时,即直接抑制了生长中枢。在发生烦躁或抑郁等情绪或心理的异常情况下,应激系统HPA轴处于慢性应激状态,血GH和IGF-1显著减低,这表明情绪抑郁引起的精神性矮身材是由于应激抑制GH分泌减低的缘故。

慢性应激引起肥胖或消瘦

慢性应激减低食欲,慢性应激时发生肥胖还与应激影响其胃肠功能有关,应激影响消化功能的主要作用部位在中枢神经的CRH分泌,PVN和CRH抑制胃酸的分泌和胃的排空,同时刺激结肠蠕动,使排便增加。腹部手术后,CRH分泌增加或由于中枢性IL-1水平增高抑制胃蠕动,排便的次数增多,并有腹痛(肠应激综合征)。

慢性应激降低免疫功能

感染性疾病激活自身免疫过程和HPA轴。炎症产生的TNF-α、IL-6和IL-1可激活HPA轴。炎性介导物包括花生四烯酸类(eicosanoids)、血小板激活因子(platelet-activating factor)和上皮生长因子(epidermal growth factor)等。另一方面,激活的HPA轴对免疫炎性反应有明显抑制作用,因为所有的免疫反应成分均被皮质醇所抑制。皮质醇的抗炎和免疫抑制作用降低白细胞的功能,使细胞因子和炎性介导物的产生都减少。

无论在急性、亚急性或慢性应激时,均表现为机体各种免疫功能减退,易并发感染和诱发各种躯体-精神性疾病:①应激是各种传染病、消化性溃疡、冠心病、高血压、肿瘤、Graves病、Cushing综合征和精神分裂症等疾病的重要诱因或病因。例如,大面积烧伤者常并发Curling溃疡和应激性心脏猝死等;②淋巴细胞增殖力下降,淋巴因子分泌减少,自然杀伤(NK)细胞功能障碍,外周血白细胞总数下降,特异性抗体生成障碍等;③免疫稳定功能紊乱,免疫功能下降时,有些致病性免疫因子或免疫抗体增多,免疫稳定和抗病机制失去正常平衡,如持续存在,易导致组织器官损伤和免疫性疾病,甚至肿瘤。

应激性免疫功能紊乱机制未明。大量动物实验和临床观察证实,机体免疫功能紊乱与某些内分泌激素的过度分泌有关。激素对机体免疫功能的作用见下表。

激素对机体免疫功能的作用

注:ACTH:促肾上腺皮质激素;CRH:促肾上腺皮质激素释放激素;AVP:精氨酸血管加压素;VIP:舒血管肠肽;GH:生长激素。

由上表可知,参与免疫功能调节的激素很多。对某种免疫功能或免疫物质来说,均存在兴奋和抑制两方面激素的调节,但在应激状态下,以抑制免疫功能的激素占优势。此外,应激时机体产生一类免疫抑制因子(immune inhibitory factors,IIF)。许多激素、细胞因子和免疫因子均有抑制免疫和增强氧化应激功能。因此,应激性免疫功能紊乱是神经内分泌、局部激素与细胞因子调节障碍所致,与自由基的过氧化作用(见下述)有关。

在局部组织,免疫细胞还合成和分泌旁分泌与自分泌激素,参与免疫调节或作为免疫反应的应答。这些由免疫细胞产生的局部激素在免疫病理反应中起着十分重要的作用,当生成量过多时,可损伤靶组织。

氧化应激与慢性缺血缺氧引起细胞凋亡

自由基是具有非配对电子的基团或分子,正常机体及病理过程中均存在,生物体内多种物质代谢均可产生活性氧。活性氧包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(—OH)及单线态氧(1O2)等。研究表明,H2O2、活性氧中间产物(ROI)、氧化应激、电离辐射和紫外线照射均能诱导细胞凋亡,可能由于它们产生了H2O2和-OH等活性氧,导致氧化应激而致细胞损害。另外,化疗和γ-干扰素等诱导细胞凋亡也与自由基的产生有关。暴露于低剂量的H2O2 (10~100μmol/L)能诱导多种细胞凋亡。氧化应激诱导细胞凋亡的机制可能与活性氧中间产物等自由基对DNA损伤,导致核糖转移酶活化和p53的积累以及脂质过氧化物使细胞内Ca2+增加有关。

热损伤诱导热休克反应。热休克蛋白(HSPs)作为一类在进化过程中具有高度保守性的应激蛋白,对维持机体的自身稳定性起着重要作用。HSPs可分为HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP47、HSP32、HSP28、HSP10及ubiquitin(泛激素)等数种。NO可诱导HSP70表达,从而阻止TNF-α诱导的细胞凋亡。另外,五羟黄酮(quercetin)可导致肿瘤细胞凋亡并伴HSP70减少,认为可能是通过抑制HSP70的产生而导致肿瘤细胞凋亡。

脑缺血再灌注(cerebral ischemia reperfusion,CIR)损伤中存在迟发性神经细胞死亡(DND),脑组织的各部位细胞对缺血的敏感性不同,如海马、纹状体及皮质区的神经元为易受暂时缺血损伤的部位。一过性脑缺血后,海马CAI区域和纹状体背外侧和海马区域细胞出现凋亡,大脑缺血再灌注时,由于炎性细胞的浸润及氧的内流而引起氧自由基增加,进而引发细胞凋亡。

应激活化蛋白激酶激活导致细胞坏死或慢性增殖性炎症

应激刺激通过IL-1β和TNF-α,或由于缺血损伤、热休克、低渗状态和机械牵张等原因,胞内SAPKs被活化,调控转录因子活性改变影响基因表达,从而使细胞产生不同的应激性生物效应。另一种ERK家族成员p38在应激时也可被活化,其作用类似于SAPKs。缺血本身激活SAPKs,如肾动脉缺血后再灌注时SAPKs迅速被激活,使细胞产生适应性反应。严重缺血时细胞可发生坏死,但缺血不严重而细胞又分化不完全时,细胞则停止分化进入循环周期,以替代那些不可逆损伤的细胞。SAPKs和p38活化能促进细胞进入循环周期或调控生长阻抑状态,使细胞对缺血再灌注损伤产生适应,获得幸存。

动脉粥样硬化(AS)斑块和狭窄的新内膜形成是一种特殊的增殖性慢性炎症,在这些病理过程中,SAPKs调控细胞基因表达(尤其是细胞增殖相关基因的表达),形成细胞增殖性病变;其中诱导基质金属蛋白酶(MMPs)表达是激酶活化的重要标志。MMPs活化后引起细胞外基质降解,这是AS斑块纤维帽变薄甚至破裂的重要原因。SAPKs活化后可引起AP-1激活,后者调控金属蛋白酶基因启动子,因此在AS斑块形成与破裂、狭窄病变和平滑肌细胞增殖后的迁移等过程中,SAPKs的参与起着关键作用。