当前位置:
首页 > 内分泌学 > 表观盐皮质激素过多的病因与发病机制解读(内分泌学 肾上腺疾病)

表观盐皮质激素过多的病因与发病机制解读(内分泌学 肾上腺疾病)

导语:表观盐皮质激素过多的病因与发病机制解读属于内分泌学下的肾上腺疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 表观盐皮质激素过多的病因与发病机制解读主题,主要讲述表观盐皮质激素过多,盐皮质激素等方面医学知识。

表观盐皮质激素过多(apparent mineralocorticoid excess,AME)是由于Ⅱ型11β-羟类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type Ⅱ,Ⅱ型11β-HSD2;CYP11B2)基因缺陷所致盐皮质激素代谢紊乱综合征,为遗传性低肾素性高血压的一种。11β-HSD2是催化皮质醇转化为皮质素(cortisone)的关键酶。在肾脏和胎盘,此酶的活性保护了MR不被皮质醇占用。CYP11B2基因突变导致AME和胎儿宫内发育迟滞,而CYP11B1缺陷引起表观皮质素还原酶缺陷症(apparent cortisone reductase deficiency)、胰岛素不敏感及向心性肥胖。以前,AME被归入Ⅱ型醛固酮不敏感综合征(Ⅱ型假性低醛固酮症,PHA-Ⅱ)中,继1992年鉴定的糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症和1994年确定的Liddle综合征后,AME是阐明病因的第3种单基因遗传性高血压综合征。本征的盐皮质激素过多是由于肾小管上皮细胞中的11β-HSD2活性过低,使MR被过多的皮质醇结合所致。盐皮质激素的生物学作用表达过度并非盐皮质激素本身过多(血浆盐皮质激素下降)引起。盐皮质激素过多是一种临床假象。

HSD11B2基因突变(失活性突变)导致先天性皮质醇介导性盐皮质激素过多。甘草(licorice)中的甘草次酸(enoxolone)或甘草次酸琥珀酸半脂二钠盐(carbenoxolone,生胃酮,甘珀酸钠)抑制2型11β-HSD活性,故产生类似的临床表现。

11β-HSD2突变导致盐皮质激素活性过高

11β-HSD2活性与钠的负荷有关。Agarwal等的研究结果显示,酶基因的第1内含子CA重复序列长度与盐负荷介导的酶活性有关;CA重复数越少,11β-HSD2的表达也越少,盐负荷过多可诱发或加重AME(同理,也使盐敏感型原发病高血压患者的病情加重,血压难以控制)。因此,AME的发病和临床表现在一定程度上受患者摄入盐量的影响。

胎盘中的11β-HSD2负责灭活皮质醇,避免皮质醇对胎盘和胎儿的不良作用。在正常妊娠时,胎盘的11β-HSD2 mRNA表达升高近50倍,分娩时达最高值。胎儿患AME时,11β-HSD2活性下降,生长发育障碍,胎儿体重减轻(胎儿宫内发育迟滞)。

Ⅱ型11β-羟类固醇脱氢酶缺陷导致盐皮质激素代谢紊乱

人类的CYP11B有两种同工酶,即CYP11B1(11β-羟化酶)和CYP11B2,由第8号染色体长臂(8q21~q22)上的2个基因(7kb)编码,分别含有9个外显子和8个内含子。两个基因具有高度同源性(外显子序列达95%,内含子序列约90%)。两基因相距约30kb。在正常肾上腺内,CYP11B2基因的表达水平低,而CYP11B1基因的表达高,CYP11B1基因的转录受cAMP调节,但CYP11B2在醛固酮瘤中呈高表达。在原代培养的人肾上腺皮质球状带细胞中,AT-2明显增加CYP11B1和CYP11B2基因的转录。ACTH对CYP11B1基因表达的刺激作用比AT-2强得多,但对CYP11B2基因转录无影响。

高血压伴低钾血症

CYP11B1基因和CYP11B2重组所产生的杂合基因(嵌合基因)引起醛固酮合成调控的改变,使球状带对ACTH敏感而不再受肾素-AT-2的调节,引起糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症。过多的11-去氧皮质酮也具有盐皮质激素作用,故可导致高血压和低钾血症。但肾上腺性激素合成通路无障碍,因而合成过多雄激素,使女性男性化。在经典型11β-HSD(CYP11B)缺陷症患者中,发现10多种CYP11B基因突变,其中包括错义突变(T318M、R374Q、R384Q、V441G)、无义突变(W116X、 K174X、Q338X、Q356X)和移码突变等。

AME的主要临床表现是幼少年发作的遗传性高血压,小部分患者以胎儿宫内生长迟滞和出生时伴体重低为突出表现,但出生后不久即可发现血压升高。血钠多为正常高值或升高,血钾下降或正常。此外,病程较长的AME患者可因长期慢性低血钾、高血压等而并发肾石病或肾囊肿。除引起胎儿宫内生长迟滞,家族性反复死产也可能与AME(如R374Q突变)有关。

钠潴留伴血容量增加

CYP11B1和CYP11B2是线粒体细胞色素P450单氧化酶,定位于核内。在肾脏,11β-HSD2仅定位于肾髓质的集合管,而肾小球、Henle袢、近曲小管和血管等处无表达。抑制11β-HSD2还原酶活性的物质较多,其作用强度依次为:11α-羟孕酮=11β-羟孕酮>甘草次酸>甘珀酸钠=孕酮。两种酶蛋白的氨基酸序列有93%是相同的,其分子量分别为51kD和49kD,均能使11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇羟化,分别生成皮质酮和皮质醇。另外,CYP11B2还可使皮质酮18-羟化和18-氧化而生成醛固酮。CYP11B1的18-羟化作用仅及CYP11B2的1/10。

CYP11Bα为NAD依赖性脱氧酶,催化皮质醇转化为皮质素,而CYP11B1以NADH为辅因子,合成皮质醇。在CYP11B2缺陷症患者中,11-去氧皮质酮(DOC)和11-去氧皮质醇不能被进一步转化成皮质酮和皮质醇,皮质醇的合成减少,ACTH分泌增加刺激肾上腺皮质的束状带增生,产生过量的皮质酮和皮质醇的前体物质。这些前体物质中的