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胃泌素瘤的病因、病理生理与症状表现(内分泌学 胃肠胰内分泌疾病)

导语:胃泌素瘤的病因、病理生理与症状表现属于内分泌学下的胃肠胰内分泌疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 胃泌素瘤的病因、病理生理与症状表现主题,主要讲述胃泌素瘤,胃泌素,内分泌肿瘤等方面医学知识。

胃泌素瘤(gastrinoma)由Zollinger和Ellison于1955年首次报道,故原名为卓-艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome,ZES)。胃泌素瘤多系胰岛δ细胞肿瘤,10%~15%发生于十二指肠G细胞,肿瘤细胞分泌大量胃泌素,导致胃酸分泌增多,从而引起以复发性、多发性和难治性溃疡及腹泻为特征的临床综合征。约25%的患者为多发性内分泌腺瘤综合征-1(MEN-1)的表现之一,呈家族性分布(遗传性胃泌素瘤);其余为散发病例(散发性胃泌素瘤)。国外报道人群总患病率1/10万,约占胃及十二指肠溃疡患者的0.5%~1%,平均发病年龄45~50岁,男性稍多于女性,确诊的平均时间为5年。

胃泌素瘤可分为散发性和遗传相关性两种。肿瘤往往很小(<1cm),生长慢,半数为恶性。胃泌素瘤分泌大量胃泌素,刺激壁细胞增生和大量胃酸分泌,使上消化道经常浸浴于高酸环境,除了典型部位(胃和十二指肠球部)溃疡外,在不典型部位(十二指肠降段、横段甚或空肠近端及胃大部切除后的吻合口)也可发生溃疡。这种溃疡易并发出血和穿孔,具有难治性特点。部分患者可伴有腹泻,这是由于进入小肠的大量胃酸损伤肠黏膜上皮细胞、影响胰脂酶活性等所致。对难治、多发、不典型部位、胃大部切除后迅速复发或伴有腹泻的消化性溃疡和(或)内镜检查发现胃黏膜皱襞显著粗大、增生者,应警惕胃泌素瘤可能。

胃泌素瘤的病因

胃泌素瘤有3种不同的病因类型,即散发性、MEN-1伴胃泌素瘤和原发性淋巴结胃泌素瘤。胃泌素瘤三角是以胆囊管与胆总管交汇处为上点,十二指肠的第2、3部分接合部为下点,胰腺颈体接合部为中点的三角形区域。在胃泌素瘤三角区的正常淋巴结中即含有可分泌胃泌素和其他神经肽的神经内分泌细胞。散发性胃泌素瘤主要位于胃泌素瘤三角区(gastrinoma triangle)的解剖部位,Passaro等认为发生于胃泌素瘤三角的散在性胃泌素瘤起源于腹侧胰腺芽的干细胞,该干细胞在胚胎期弥散并混合于发育的淋巴样细胞和十二指肠壁。

胃泌素瘤多发生于胰腺及十二指肠,其次可位于脾门、肠系膜、胃和淋巴结等部位,80%~90%位于胃泌素瘤三角区。瘤体直径常在0.1~20cm。多发性胃泌素瘤常发生于十二指肠近端,直径多小于1cm。胃泌素瘤包膜完整,由大小一致的小圆形细胞组成,主要为胰岛δ细胞肿瘤,少数为δ细胞增生,约60%为恶性肿瘤。Creutzfiedt将胃泌素瘤的分泌颗粒分为4型:①Ⅰ型:肿瘤细胞含有典型的胃窦G细胞所含的分泌颗粒;②Ⅱ型:细胞内含有典型的G细胞颗粒和异型分泌颗粒;③Ⅲ型:仅含有异型分泌颗粒;④Ⅳ型:为产生多种激素的肿瘤,细胞内含有其他激素分泌颗粒。

原发性淋巴结胃泌素瘤多发生于胰外组织

多发性和胰腺外性胃泌素瘤的发生率高,多发性和胰腺外性胃泌素瘤常在胃泌素瘤三角内的淋巴结发生,称之为原发性淋巴结胃泌素瘤(primary lymph node gastrinoma),胰腺或胃肠无胃泌素瘤证据。60%~80%的胃泌素瘤为恶性,其预后不良。但由于对胃泌素瘤诊断水平的提高使发现时瘤体较小且生长缓慢,加上各种有效抑酸剂的应用,使患者在没有肝转移的情况下,5年生存率和10年生存率可达100%与96%。有肝转移者5年生存率低于20%。是否早期诊断或肝转移是影响预后的两个重要因素。

与MEN-1相关的胃泌素瘤呈家族发病

90%发生淋巴结转移或肝转移。胃泌素瘤为MEN-1表现之一,是一种常染色体显性遗传病,系MEN-1基因种系细胞(遗传性)或体细胞(散发性)突变所致;与癌基因(RET)的活化或与肿瘤抑制因子的失活有关。MEN-1基因表达为一个特定的肿瘤抑制基因,定位于染色体11qB,由10个外显子组成,编码一个由610个氨基酸组成的门宁蛋白(menin),后者抑制junD(AP-1转录因子)的活化,导致肿瘤形成。此外,长期高胃泌素血症可导致肠嗜铬细胞样细胞(enterochromaffin-like cells,ECL)增生,甚至形成肿瘤;ECL细胞肿瘤分泌的组胺和碱性成纤维细胞生长因子又有促癌生长作用,故胃泌素瘤患者可伴发ECL细胞类瘤。

胃泌素过多引起顽固性消化性溃疡和腹泻

胃泌素瘤分泌大量胃泌素,刺激壁细胞增生并分泌大量胃酸和胃液,产生消化性溃疡,刺激胃窦平滑肌收缩,增加肠蠕动,同时刺激胰泌素和胆囊收缩素分泌,导致胰液分泌亢进分泌增加,从而产生严重腹泻和腹痛。

50%~60%的胃泌素瘤患者起病于40岁以前,主要表现为顽固性消化性溃疡和腹泻。胃泌素瘤引起的消化性溃疡部位广而久治不愈,90%以上的患者发生消化性溃疡,溃疡常呈多发性,见于十二指肠球部及非典型部位(如食管下端、十二指肠降部、球后、空肠和回肠)。75%以上的患者主诉腹痛,且严重而顽固,可伴反酸,对常规抗溃疡药物治疗反应差而易复发。20%~25%可发生消化道出血和急性穿孔,出现呕血、黑便和急腹症等表现。顽固的消化性溃疡常导致食管溃疡、食管狭窄或穿孔以及胃肠出血等,有时可伴发急性胰腺炎。

水样泻/脂肪泻导致脱水/低血钾/恶病质/维生素吸收不良

约40%的患者有腹泻,并可以此为首发症状,常可早于消化性溃疡数月乃至数年出现,腹泻常为间歇性急性发作,腹泻时每日排便10~30次,多为水样便,也可为脂肪泻,量可达2500~10 000ml,一般治疗难以控制。严重时,脱水、低血钾、脂肪和维生素B12吸收不良,抽吸胃液或全胃切除可使腹泻减轻或消失。

合并甲状旁腺/垂体/肾上腺/甲状腺腺瘤或其他癌瘤时提示MEN-1

部分胃泌素瘤患者(约30%~60%)有食管反流症状。属于MEN-1的胃泌素瘤患者最常合并甲状旁腺腺瘤并功能亢进,其次可合并垂体、肾上腺、甲状腺腺瘤、类癌瘤或脂肪瘤。合并这些腺瘤则产生相应激素分泌增多的临床症状。胃泌素瘤可合成和分泌CRH或ACTH,导致异源性CRH/ ACTH分泌综合征。卵巢黏液性囊性腺瘤可分泌过多的胃泌素引起Zollinger-Ellison综合征,血浆胃泌素明显升高,可达1500pg/ml。生长抑素瘤也可分泌胃泌素。

除胃泌素外,胃泌素瘤本身还可分泌多种异源性激素,出现各种不同类型的异源性激素分泌综合征。