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Liddle综合征(遗传性假性醛固酮增多症)病因与发病机制(内分泌学 器官内分泌疾病)

导语:Liddle综合征(遗传性假性醛固酮增多症)病因与发病机制属于内分泌学下的器官内分泌疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 Liddle综合征(遗传性假性醛固酮增多症)病因与发病机制主题,主要讲述Liddle综合征,醛固酮增多症等方面医学知识。

Liddle综合征(Liddle syndrome)又称为遗传性假性醛固酮增多症(congenital pseudohyperaldosteronism),由Liddle首先报道(1964年)。本综合征的临床表现酷似原醛症,以高血压、低血钾为特征,但其病因不是醛固酮增多而是肾小管上皮细胞钠通道(epithelial Na+ channel,ENaC)的活化性突变,钠重吸收过多所致,血浆PRA和醛固酮均被显著抑制,故亦称为钠敏感性高血压(sodium-sensitive hypertension)、 “钠潴留过多症”或“特发性高钠血症”,为遗传性肾小管病中的一种。

本综合征为常染色体显性遗传性疾病,其原发缺陷是细胞膜的钠转运异常,因此远端肾小管对钠的重吸收显著增强。在正常情况下,阿米洛利(amiloride)敏感性上皮细胞钠通道(epithelial Na+ channel,ENaC)控制着肾单位远端肾小管的Na+重吸收,并受醛固酮的调节,ENaC的基因表达产物为一种异多聚体(heteromultimer),由α、β和γ3个亚基组成,盐敏感性高血压的病因与β和γ亚基的表达类型有关。ENaC亚基的C端突变导致ENaC对钠的敏感性增高,肾远曲小管重吸收Na+增多。

钠通道具有钠高选择性/低传导性/阿米洛利敏感性特点

人类上皮细胞钠通道(hENaC)由α、β、γ等3个亚基组成,其编码基因均位于16号染色体上的同一区段,提示它们有共同的远祖基因。hENaC具有对钠的高选择性、低传导性及对阿米洛利(amiloride)敏感等生理特点。hENaC的每个亚基均由胞质内氨基端、羧基端、两个穿膜片段及胞质外袢组成,各片段的确切功能尚待明确。α、β、γ3个亚基分别由669、640、649个氨基酸残基组成。hENaC主要分布于远端肾小管、集合管、膀胱上皮细胞等极化膜(polarized membrane)内,这些部位的hENaC对人体的钠重吸收有限速作用,受醛固酮、血管紧张素等的调控。蟾蜍卵细胞上ENaC的电生理及药理学特性与hENaC相同,同时发现α亚基ENaC单独存在即可使钠内流,而β或γ ENaC则不能引起阿米洛利敏感的钠内流。只有当hENaC3个亚基同时表达,组装在一起时才可获得最大的钠通透性。目前推测,钠通道活性的调控模式大概是:

钠通道(hENaC)被激活

hENaC功能的不同常分别引起Liddle综合征、盐敏感性高血压(salt-sensitive hypertension)、假性低醛固酮血症(psuedohypoaldosteronism)和囊性纤维化(cystic fibrosis)。

hENaC过度激活引起钠重吸收增加/容量扩张/低钾血症

导致钠通道过度激活的原因未明。Liddle综合征患者hENaC的β亚基C端的45~75个氨基酸残基因β亚基基因无义突变而被截除,或C末端有点突变(P616L),在突变下游2bp处还有R618H突变。目前发现的ENaC突变有错义突变(C→T)和移码突变两种,可伴或不伴β和γ亚基的基因突变或多态性。多数Liddle综合征是由于β或γ亚基活化性突变所致,但亦可由β和γ亚基活化性突变(如R564X,579del32)引起。其他病例(如原发性高血压、原醛症等)中均未发现类似变异。将与本病相关的突变型β和γ亚基表达于大鼠远端肾小管上皮细胞、蟾蜍卵细胞及Madin-Darby狗肾小管上皮细胞时,钠电流强度增加2~8倍。此外,ENaC的β亚基区框架移动突变(1bp插入,600G)亦可引起Liddle综合征。

在低钠饮食(摄钠量<90mmol/d)条件下,用hENaC阻断剂(氨苯蝶啶、阿米洛利)可有效控制此类患者的高血压、低血钾等病理生理改变,而醛固酮拮抗剂无效。Merit等报道,2例本征患者于肾移植术后,其盐皮质激素的分泌恢复正常,临床症状明显缓解,其中1例完全治愈,红细胞内的钠浓度明显增加,hENaC所介导的钠内向电流明显增强,而总的外向电流及硅巴因敏感的钠外向电流均下降。正常人维持细胞外液的钠平衡和血压的主要因素是肾小管上皮细胞对钠的重吸收,而其决定因素是钠通过极化膜hENaC进入上皮细胞的速率。这提示Liddle综合征是因为hENaC被过度激活而引起的钠重吸收增加和细胞外液容量扩张,而钾的外流与钠间接耦联,造成钾过度丢失,导致低钾血症及其他特征性病理生理改变。钠重吸收增多,血容量增加,同时钠离子进入细胞内增多,导致小动脉平滑肌细胞水肿,引起血管壁增厚,管腔变细,弹性降低,致使外周血管阻力增加;Na+刺激endoxin(一种类似于内源性洋地黄类物质)的合成和释放,增强非肽类排钠激素对Na+/K+-ATP酶的抑制作用,使Na+和Ca2+进入细胞内增多,导致小动脉平滑肌收缩和血压升高。

因远曲小管对Na+重吸收增多,增加Na+-K+交换,K+从尿中大量丢失,导致低血钾症。大量细胞内K+移出细胞外,H+、Na+进入细胞内,引起代谢性碱中毒。高血容量抑制肾小球旁器合成和释放肾素,使肾素-血管紧张素减少。这时,低血钾、低血钠、高血容量均可抑制肾上腺皮质球状带分泌醛固酮,引起低肾素性低醛固酮血症。因肾小管上皮细胞内缺K+,因而只能分泌较多的H+与Na+进行交换,肾小管排H+增多,故出现“反常性”酸性尿。

其他调控位点突变增加ENaC活性

引起ENaC活性增加的其他突变包括:①G蛋白基因突变:应用单通道技术研究A6细胞时发现,鸟苷5’-0’-2-硫代磷酸酯(guanosine 5’-0’-2’-thiophosphate,GDPβs)和GTP能使G蛋白失活,从而使ENaC活性增加7倍以上,而guanosine 5’-0’-5’thiotriphosphate(GTPRS)使ENaC活性下降至正常的1/20。这些结果提示,G蛋白被激活能抑制ENaC活性,推测G蛋白与腺苷环化酶或膜受体结合,或通过其他的信号转导途径调节hENaC的活性。②发育降调节基因4异常:ENaC的活性由神经元前身细胞表达的发育降调节基因4(neuronal precursor cell-expressed developmentally down-regulated gene 4,Nedd4)调节,该调节因子的结构域与ENaC作用,发挥对ENaC的调节作用。EnaC的突变区称为PY(Pro-Pro-x-Tyr)区,该区的作用为Nedd4-2提供结合部位,Nedd4-2与EnaC 的PY结合后,减少离子通道数目,但在Liddle综合征,因为Nedd4-2与PY结合障碍而导致离子通道数目增多,使远端肾小管的Na+和水的重吸收增加,血容量和血压升高。③G蛋白活性过强:G蛋白直接作用于hENaC,调节其活性。Gsα基因第8外显子突变能增加Gs蛋白活性,而从使McCune-Albright综合征患者不同组织的cAMP生成增多,但可否导致Liddle综合征,尚有待进一步证实。④磷酸化酶突变:是否可导致本综合征,尚缺乏证据。