肾上腺激素之：肾上腺盐皮质激素(内分泌学 肾上腺疾病)

11β-羟类固醇脱氢酶维持醛固酮与受体结合专一性

盐皮质激素的前体物质是孕酮。醛固酮主要由肾上腺皮质的球状带细胞表达醛固酮合酶（aldosterone synthase，CYP11B2）合成和分泌，而束状带和球状带可合成另外两种盐皮质激素——皮质酮（corticosterone）与去氧皮质酮（deoxycorticosterone）。在先天性肾上腺皮质增生症或某些肾上腺皮质肿瘤时，皮质酮和去氧皮质酮明显增多；同样，如果在皮质醇转化为皮质素（cortisone）发生障碍（如高血压、异位CRH/ACTH分泌综合征及某些肾脏疾病）时，皮质醇可表现出明显的盐皮质激素活性。

盐皮质激素合成

胆固醇在线粒体内由胆固醇裂链酶（P450scc）催化转化为孕烯醇酮，新合成的孕烯醇酮转移到细胞质内，在内质网一系列酶催化下，经脱氢和双键移位而转化为孕酮。在3β-羟类固醇脱氢酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）的作用下，孕烯醇酮3β-羟基脱氢，形成Δ⁵-孕烯-3β，20α-二酮；后在Δ⁵，Δ⁴-异构酶作用下，双键由5，6位移至4，5位而形成孕酮。在球状带细胞内，孕酮在21-羟化酶（21-hydroxylase，CYP21）作用下羟化成11-去氧皮质酮，再经11β-羟化酶（11β-hydroxylase，CYP11B）羟化形皮质酮。由皮质酮氧化形成醛固酮是醛固酮合成的最后一步。此过程需皮质酮甲基氧化酶（corticosterone methyloxidase，CMO）的作用。CMO有Ⅰ型和Ⅱ型两种，CMO-Ⅰ即18-羟化酶（18-hydroxylase），先使皮质酮在第18位上羟化成18-羟皮质酮，再由CMO-Ⅱ（18-oxidase，18-氧化酶）将18-羟皮质酮在18位上氧化，最后合成醛固酮（下图）。
 

醛固酮的生物合成途径

人类肾上腺皮质有两种细胞色素P450同工酶（CYP11B1 即P450C11，CYP11B2即P450c11Aldo）具有11β-羟化酶活性，两种同工酶均能使11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇11β-羟化，分别催化皮质醇和皮质酮的合成。CYP11B1基因编码P450C11，其分子量约51kD，在束状带呈高表达，主要参与皮质醇的合成，受ACTH调节。CYP11B2基因编码醛固酮合酶（P450C11Aldo），其分子量49kD，主要在球状带表达，受肾素-血管紧张素系统调控，CYP11B2具有11β-羟化酶活性，同时有18-羟化酶和18-氧化酶活性，参与醛固酮的合成。CYP11B1和CYP11B2均定位于8号染色体长臂8q21-22上，其氨基酸序列有95%的同源性。CYP11B1基因突变导致皮质醇合成缺陷，并由于去氧皮质酮（desoxycortone，DOC）增多引起高血压等表现；CYP11B2基因突变导致醛固酮合成缺陷并引起失盐表现，而CYP11B1基因启动子与CYP11B2的结构基因融合后产生嵌合基因，该基因可引起醛固酮合成调控改变，使球状带变得对ACTH敏感而不再受肾素-血管紧张素的调节。在ACTH作用下，分泌过量的醛固酮及其前体18-羟皮质醇和18-氧皮质醇。从而引起糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症。

注：在此反应途径中，①表示P450scc：20，22-羟化酶，20，22-碳链裂解酶，②表示3β-羟类固醇脱氢酶，△⁵，△⁴异构酶，③表示CYP21：21-羟化酶，④表示P450 c11 Aldo，其中④a表示11β-羟化酶，④b表示18-羟化酶，④c表示18-氧化酶

作用机制和生理作用

醛固酮是人体内最重要的盐皮质激素，主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管，增加钠的重吸收，促进钾的排泄。也作用于髓质集合管，促进H⁺排泄，酸化尿液。另外，还可作用于多种肾外组织，调节细胞的离子交换。醛固酮通过与醛固酮受体结合而发挥生理作用。用放射标记的醛固酮发现，肾脏内有两种可结合醛固酮受体（盐皮质激素受体，mineralocorticoid receptor，MR）：高亲和力的Ⅰ型受体和低亲和力的Ⅱ型受体。Ⅰ型受体即MR，Ⅱ型受体是糖皮质激素受体。比较两者的氨基酸顺序发现，MR 的DNA结合区、激素结合区与糖皮质激素受体相应区域分别有94%及50%的同源性，氨基端几乎没有同源性。MR与糖皮质激素受体之间的显著同源性提示糖皮质激素可与MR结合。肾脏中糖皮质激素浓度是盐皮质激素的100～1000倍，但体内却没有MR过度激活的现象；在高表达MR的组织（如肾脏、胎盘、唾液腺、结肠等），盐皮质激素只能专一性与其受体结合，这种差别是由于11β-羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）的作用所致。11β-HSD是一种微粒体酶，有11β-HSD1和11β-HSD2两种同工酶。在肾脏等组织器官有高度密集的11β-HSD，使皮质醇转变成皮质素，后者与MR的亲和力仅为皮质醇的0.3%，而醛固酮结构上的半乙酰基结构避免了11β-HSD的作用，从而保证醛固酮与其受体结合的专一性，使醛固酮受体免于与糖皮质激素结合而对其起保护作用的是11β-HSD2。11β-HSD抑制糖皮质激素结合MR有重要的生理意义。甘草和甘珀酸钠（生胃酮，carbenoxolone sodium）是11β-HSD的强力抑制剂，它以竞争抑制方式或在转录水平抑制该酶活性，因而消除了11β-HSD抑制糖皮质激素结合MR的作用，故有致醛固酮增多作用，可用来治疗醛固酮缺乏症；但同时也可引起表观盐皮质激素过多（apparent mineralocorticoid excess，AME）。

醛固酮与MR结合后，MR被激活，一般表现为单向性经上皮细胞的钠转运增加，出现保钠作用。非上皮细胞中的MR被激活后的作用尚未完全阐明，一般表现为血压升高（如中枢神经系统）、细胞肥大及纤维化（如心肌）。MR与糖皮质激素可能存在交叉结合特点，故糖皮质激素亦具有一定的盐皮质激素作用。生理浓度的糖皮质激素（主要为皮质醇）在上皮细胞中具有盐皮质激素作用，但在心肌中，糖皮质激素却可拮抗醛固酮的作用。

醛固酮代谢

与皮质醇一样，醛固酮亦主要被5β-还原酶和3α-HSD催化还原，还原产物是3α，5β-四氢醛固酮，占尿的全部醛固酮代谢产物的35%～40%。四氢醛固酮在C₂₁-脱氧，并进一步被还原成20α-羟代谢物，20α-羟基与C₁₈半醛缩醇聚合形成含双环的醛缩醇产物，见下图。在肝脏，四氢醛固酮与葡萄糖醛酸结合，成为醛固酮在尿中的主要代谢物。另一种结合物是醛固酮-18-葡萄糖醛酸，由非还原的醛固酮与葡萄糖醛酸直接结合而成。因此，葡萄糖醛酸的酸水解作用及非极性溶剂可使尿中未发生结构改变的醛固酮复原。与葡萄糖醛酸结合的醛固酮占代谢产物总量的10%左右。

醛固酮的降解代谢

肝硬化患者的醛固酮合成速率和血浆醛固酮增高，肝脏代谢血浆醛固酮的能力明显下降，因此大量的醛固酮在肝外代谢。充血性心衰由于肝血流灌注不足也减少了醛固酮的清除。

醛固酮受肾素-血管紧张素-2和血钾调节

肾素-血管紧张素

肾素-AT-2是醛固酮合成调控的最重要因素。肾素是由肾小球旁器分泌的蛋白酶，催化血管紧张素原的水解，形成血管紧张素-1（AT-1），后者在血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的作用下，形成AT-2和AT-3，AT-2与细胞膜表面AT受体结合，激活磷脂酶C，增加CYP11B2基因反应元件转录，Ca²⁺内流增多，调钙素激酶（calmodulin kinase）活化。AT-2刺激醛固酮分泌的作用强于AT-3。

肾素的分泌受多种因素的调节。肾小球旁器细胞本身是一压力感受器，可感知入球小动脉和肾实质的压力，调节肾素分泌，致密斑则通过感受肾小管钠离子浓度来调节肾素分泌。当血容量减低，肾动脉压下降，交感神经兴奋，致密斑的钠负荷减少以及前列腺素增加，低血钾时均可刺激肾小球旁器使肾素分泌增加，而AT-2通过短环负反馈直接抑制肾素分泌；醛固酮则通过增加钠重吸收，扩张血容量，间接抑制肾素的分泌。

血钾

K⁺是调控醛固酮合成的另一重要因素。K⁺可直接促进细胞膜去极化，使钙通道开放，作用于球状带，增加醛固酮合成，醛固酮也可通过刺激肾排泄K⁺来调节血钾浓度。而钠离子主要是通过调节肾小球旁器细胞合成肾素来影响醛固酮的合成。

组织醛固酮调节结构重建

近年发现，除肾上腺皮质外，心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞可表达CYP11B1和CYP11B2基因，在局部分别合成11β-羟化酶和醛固酮合酶，因而可合成皮质醇和醛固酮，而且其调节方式与肾上腺皮质相似，可能参与了细胞肥大、增生、血管硬化及组织修复与组织重建（tissue remodeling）的调节过程，在心肌病变、高血压和动脉硬化的发生中有重要作用。醛固酮还可调节AT-2的作用和凝血酶原活化抑制因子（PAI-1）的表达。血管平滑肌细胞 （为主）和内皮细胞（次要）可表达Ⅰ型MR（CYP11B2），AT-2可促进其表达，醛固酮增加³H-亮氨酸掺入平滑肌细胞的量，而MR拮抗剂（如ZK91587）抑制CYP11B2表达，故有降压作用。

在普通人群中，有一部分人对摄入氯化钠敏感（盐敏感性人群，salt-sensitive subjects，SSS），SSS易于发生高血压；而另一部分人群对摄入的氯化钠存在一定抗性（盐抵抗性人群，salt-resistant subjects，SRS），SRS不易发生高血压。在肾脏，11β-HSD2将11-羟类固醇灭活，使肾小管上皮细胞的MR（非选择性）不与糖皮质激素结合。Lovati等用多态微卫星标志（polymorphic microsatellite marker）技术鉴定SSS和SRS者的HSD11B2基因的第3号外显子的多态性，发现SSS者的糖皮质激素与MR的结合明显增多，并发现12个多态性位点，A7/A7纯合子主要见于SSS人群（41% vs 28%），并伴有11β-HSD2活性下降，提示后者可能是盐依赖性高血压的重要原因。MR与醛固酮结合后，以受体二聚体形式与DNA上的反应元件结合，螺内酯与MR结合后，诱导受体分子变构，阻抑基因转录，故表现出对醛固酮的拮抗作用。

醛固酮非经典性膜受体（nonclassic membrane receptor）与醛固酮进行高亲和力结合，胞质的显著变化是［Ca²⁺］急速升高，在血浆醛固酮浓度0.1nmol/L时达到生理效应的50%。可拮抗核受体作用的醛固酮拮抗剂坎利酮（canrenone）不能阻止醛固酮的膜受体活性；除胞质Ca²⁺升高外，还表现有肌醇磷酸水解和cAMP生成，但目前尚未阐明醛固酮膜受体的本质。