当前位置:
首页 > 产能物质代谢性疾病 > 糖尿病格列奈类促胰岛素分泌剂治疗(内分泌学 糖尿病)

糖尿病格列奈类促胰岛素分泌剂治疗(内分泌学 糖尿病)

导语:糖尿病格列奈类促胰岛素分泌剂治疗属于内分泌学下的糖尿病分支内容。本篇围绕内分泌学 糖尿病格列奈类促胰岛素分泌剂治疗主题,主要讲述糖尿病,降糖药,糖尿病的治疗方法,促胰岛素分泌剂,格列奈类等方面医学知识。

格列奈类为非磺脲类胰岛素促分泌剂,是一类类似磺脲类药物的药物,能改善胰岛β细胞的早期相胰岛素分泌,产生类似生理的胰岛素分泌模式,从而降低餐时血糖高峰,故又称为“餐时血糖调节剂”。第1个餐时血糖调节剂是1997 年FDA批准的瑞格列奈(repaglinide,诺和龙),之后1999年又合成了作用更为优异的那格列奈(nateglinide,唐力)。瑞格列奈的结构类似氯茴苯酸,而那格列奈是苯丙氨酸衍生物(下图)。

格列奈类的结构图

格列奈类促胰岛素分泌剂作用机制与磺脲类相似而结合位点不同

本类与磺脲类药物相比有明显的优势:

  1. 它不引起胰岛素的直接胞泌,不抑制细胞内蛋白质(胰岛素原)合成;
  2. 它是一种“快开-快闭”,即起效快和作用时间短的胰岛素促泌剂,具有“快进、快效、快出”的特点。其“快开”作用是指它刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早期相胰岛素分泌相似,可以有效地增强早期相胰岛素的分泌,从而控制餐时血糖增高,而它的“快闭”作用不会同时导致基础或第2相胰岛素的升高,能够预防高胰岛素血症,并减少低血糖倾向;
  3. 它的胰岛素促泌作用具有葡萄糖依赖性,其作用强度与血糖水平正相关。在空腹状态下服用,仅仅使血胰岛素和葡萄糖水平发生较轻微的变化;在低血糖时,几乎不刺激胰岛素分泌,因而能有效地模拟胰岛素生理性分泌,从而能更好地控制血糖波动,很少发生低血糖反应且症状轻微;
  4. 餐前服药,刺激胰岛素快速释放,而两餐之间不刺激胰岛素分泌,对保护胰岛β细胞有重要意义;
  5. “进餐服药,不进餐不服药”的用药原则提供了给药更大的灵活性,而且很容易在进餐同时被记住,大大增加了患者的依从性;
  6. 具有较好的胰腺特异性,对血管平滑肌和心肌的作用很弱,其中那格列奈与β细胞KATP亲和力较其他心血管KATP结合强300倍,因此,不影响心肌的“缺血预适应”。

格列奈类刺激胰岛素分泌迅速而短暂

口服后迅速而近于完全吸收,进餐时服用吸收稍延缓,其发挥刺激胰岛素分泌的作用起效迅速(30min内起效),持续时间较短,在血循环中与蛋白质结合,98%与血清蛋白结合,1小时内药物浓度达峰值,血浆半衰期(t1/2)亦约1小时,由肝脏细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)所完全代谢,而其代谢产物无降糖作用,服药4~6小时后,几乎98%的瑞格列奈被代谢,92%由粪便排出,而8%经尿排出,其生物利用度为63%。那格列奈在口服后也迅速吸收,达到血药峰值的时间约为50min,进高脂肪饮食可使其血药峰值增加12%,但达峰时间延缓约50%,其生物利用度为70%。

在血循环中,那格列奈与血浆蛋白(主要是清蛋白)广泛结合(在男性>98%),主要通过混合功能氧化酶系代谢,细胞色素P450 (CYP)C29是那格列奈代谢主要的催化剂,其次是CYP3A4。其代谢产物活性多为那格列奈的1/6~1/3,只有少量异丙醇代谢产物具有活性,强度与那格列奈相当。在人体,那格列奈原药及代谢产物80%由肾脏排泄,16%以原药形式排出,约10%在粪便中排泄,半衰期为1.5~1.8小时,24小时内可完全清除。

格列奈类治疗T2DM

在磺脲类药物失效时,改用该类药物亦能取得较好疗效;几乎不影响患者的体重,对肥胖和非肥胖的T2DM同样有效;因口服吸收快,起效快,服后大部分经肝胆排泄,体内无蓄积,更适用于老年及有轻、中度肾功能障碍的T2DM患者;还可用于IGT的患者。但下列情况不适合使用格列奈类:①T1DM;②严重的肝肾功能不全;③合并妊娠或哺乳;④有急性并发症和合并症(如糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、非酮症高渗性昏迷、感染以及手术等)。

用法与用量

瑞格列奈餐前10~15分钟服用,每日3次,疗效优于每日2次法。起始剂量每次餐前0.5~1.0mg(对使用过另一种口服降糖药而换成瑞格列奈者,开始即可用每餐1mg),根据血糖调节用量,最大单次剂量为4mg,每日为16mg。进1次餐服1次药,不进餐时不服药,故被称为“餐时血糖调节剂”。那格列奈单一或联合应用的开始剂量为120mg,每日3次服用,餐前10~15分钟内服用。老年T2DM患者开始时,宜在餐前服用60mg。对血糖接近目标值的患者可用60mg。对健康志愿者进行的大规模Ⅰ期剂量范围试验中,那格列奈的剂量范围为30~240mg,每日3餐前服用,所有剂量的耐受性均良好。

疗效与联合用药

与磺脲类药物相比,瑞格列奈在为期1年的治疗中,控制HbA1c水平的效果与格列齐特和格列苯脲相当,而优于格列吡嗪。瑞格列奈可降低FPG 2.6~2.7mmol/L,HbA1c 1.6%~1.9%。若与二甲双胍合用,较单用瑞格列奈作用更强,可使FPG再下降达2.2mmol/L,HbA1c再降低1.4%。单用格列奈类,血糖控制不理想,可与二甲双胍、格列酮类药物或胰岛素联合应用,以增加单用的疗效。格列奈类与二甲双胍合用,尤其适用于肥胖患者。由于本类药物的作用机制与磺脲类药物相似,所以两类之间不可联用。

不良反应与注意事项

瑞格列奈口服易耐受,不良反应较少。常见的有轻度低血糖(即使未进食或推迟进餐时间也极少发生低血糖症),胃肠功能失调如腹泻和呕吐,短暂性视觉障碍等。在对瑞格列奈、格列苯脲、格列齐特和格列吡嗪进行的长期比较研究中,瑞格列奈发生严重低血糖的危险性明显较其他3种低。那格列奈的常见不良反应有低血糖、乏力、恶心、腹泻和腹痛等,少见的过敏反应如皮疹、瘙痒和荨麻疹也有报道,少数病例有肝酶升高,不过是轻微或暂时性的,很少导致停药。那格列奈可增加血尿酸水平,机制和意义未明。

瑞格列奈的代谢降解是通过肝脏的CYP3A4,故诱导此酶活性增强的药物削弱其作用,如巴比妥盐、卡马西平和利福平,而抑制此酶活性的药物可增强其降糖作用,如酮康唑和红霉素。格列奈类吸收后90%以上与血浆蛋白结合,故凡与血浆蛋白结合强的药物,可竞争性抑制其与血浆蛋白结合,从而增强格列奈类的降糖作用,属于此类的药物有β-肾上腺素能受体阻滞剂、氯霉素、非甾体类抗炎药物、华法林和磺脲类药物等。