认识乳腺癌(内分泌学 女性性腺疾病)

乳腺癌（carcinoma of breast）是女性常见的恶性肿瘤，发病率在发达国家高于发展中国家，城市高于农村，工业发达地区高于落后地区。而生育率却存在与此相反的趋势。病因未明。遗传、激素、免疫与各种环境因素（理化、生物因子、生活方式等）相互作用，可能共同参与乳腺癌的癌变与演进过程。

外源性因素包括病毒感染和电离辐射与环境激素

大量的研究提示某些病毒如MMTV病毒与某些人类乳腺癌可能有密切的关系。对曾暴露于核辐射的二战后日本妇女中乳腺癌高发现象的研究表明，电离辐射可能是乳腺癌比较明确的致癌因素，其对敏感期乳腺组织的作用已经得到确定。随着环境污染加剧，食品、生活用品中类雌激素化合物均对易感人群具有不可忽视的影响。

内源性因素包括激素分泌紊乱和遗传易感性

乳腺癌是激素依赖性肿瘤，女性激素合成、代谢生化过程中的各种关键酶的量和功能异常与乳腺癌有较直接的关系。研究表明乳腺癌组织中芳香化酶活性比正常组织和外周血高数十倍。过度肥胖可使外周组织来源的雌激素合成增加，对绝经后妇女乳腺癌的发生有重要影响。避孕药物中雌、孕激素的比例异常对敏感乳腺组织的异常刺激与累积效应；随着增龄，基因突变发生的频率与数量不断增加并累积放大及基因之间的复杂相互作用与调控失衡；过高的雌激素水平对绝经后妇女乳腺组织的持续刺激，可能是导致部分妇女患乳腺癌的高危因素。激素依赖性乳腺癌首选激素治疗，但治疗前或治疗后因雌激素受体与生长因子受体发生“对话（crosstalk）”容易发生激素抵抗。

初潮较晚和人工绝经妇女乳腺癌的发生率低，而初潮早（在12岁以前）、绝经晚（50岁以后）的妇女患乳腺癌的风险增加；未经产或35岁以后才足月妊娠的妇女比多产妇女乳腺癌的发生率要高一些。增生性改变的乳腺纤维囊性变、乳头瘤病或上皮非典型增生与乳腺癌的发生率增加有关。绝经后雌激素替代治疗和宫颈癌妇女患乳腺癌的风险明显高于正常。约10%的乳腺癌表现为明显的家族性。一般认为肿瘤抑制基因突变或（和）丢失与肿瘤进展以及家族易患性有一定关系。乳腺癌基因1和2（breast cancer gene1 and 2，BRCA1/BRCA2）突变使妇女患乳腺癌的危险比一般人群高8～10倍。HER2也称为cerB2或HER2/neu，属于EGFR家族成员。在遗传性乳腺癌中，BRCA1的变化常与cerB2（也在17号染色体上）的扩增有关。慢性高PRL血症是乳腺癌和前列腺癌的高危因素。而局部组织产生的PRL具有极强的促肿瘤生长作用，PRL受体的多态性或活化性突变亦与乳腺癌有关。

乳腺-卵巢综合征的发生与BRCA1抑癌基因连锁，乳腺癌和卵巢上皮癌与BRCA1基因突变有关。在遗传性卵巢癌中，X染色体杂合性丢失优先发生于Xp22.2-3。Xp22.2-3的表达产物与BRCA1相互作用或对BRCA1表达产物进行修饰，Xp22.2-3杂合性丢失与BRCA1基因突变在某些遗传性卵巢癌发病机制中起作用。

无触痛的不规则单结节为乳腺癌的早期表现

70%的乳腺癌患者主诉乳腺中有一肿块（通常无痛性），约90%的乳腺肿块是由患者自己发现的。早期比较少见的症状有乳腺痛、乳头溢液、糜烂、皱缩、增大或乳头瘙痒、充血、普遍硬化、增大或皱缩。罕见的首发症状有腋窝肿块、上肢肿胀或骨痛（转移所致）。患者全身不适或体重下降应考虑有转移。乳腺癌可转移到许多器官，最常见的是骨、肝和肺。

因Cooper韧带受侵犯致使局部皮肤下陷、粘连，俗称“酒窝征”，是一个很有诊断价值的体征。有时能观察到乳腺有轻微的不对称，偶尔乳头水样、血清性或血性溢液是早期体征，但这更多见于良性疾病。中期可出现腋下淋巴结肿大，局部体征更明显，可出现乳头下陷、肿块更大。晚期局部出现“橘皮外观”，是由于淋巴管受阻，皮肤水肿，毛囊与皮下组织连接紧密，毛囊处形成许多小孔如橘皮样，进一步发展可出现皮肤溃破，肿块与胸壁粘连，乳腺增大、缩小或皱缩，明显的腋窝淋巴结肿大，锁骨上淋巴结肿大，同侧皮下水肿和远处转移。

Paget乳腺癌和炎性乳腺癌与双侧乳腺癌是本病的特殊类型

Paget乳腺癌

基本病变是导管内浸润癌，约占乳腺癌的1%。一般分化良好，病程长（一般为1～5年）。在乳头和导管中，呈多中心分布，乳头表皮被浸润，但乳头大体的变化一般很小，可能触摸不到肿块。首发症状通常是乳头瘙痒或热感，伴有表皮的糜烂和溃疡。对糜烂面的活检可确定诊断。应注意与皮炎或细菌感染鉴别。

炎性乳腺癌

恶性度最高的乳腺癌，占总数不到3%。临床表现为生长迅速、有时伴有疼痛的肿块，表面皮肤出现红斑、水肿、发热。当超过1/3的乳腺皮肤充血且发红，提示皮下淋巴管受侵犯，即可确定诊断。此型易误诊为感染。若怀疑感染而对抗生素治疗无反应（1～2个月），则必须行活检。此型转移早且广泛，罕见治愈，多在1年内死亡。

双侧乳腺癌

明确的双侧乳腺癌发生率不超过总数的1%。在一侧乳腺癌患者中，有5%～8%对侧乳腺出现迟发乳腺癌。双侧乳腺癌多见于50岁以上妇女。单侧乳腺癌患者应定期进行检查，以搜寻对侧乳腺潜在的癌肿。

疗效受肿瘤转移部位和绝经时间的影响

一般联合用药的疗效并不优于单一用药。乳腺癌常发生早期转移，远处转移的常见部位是腋窝淋巴结、骨、肝和肺。炎性乳腺癌生长迅速，死亡率高。

X线摄影/B超/CT/MRI/¹⁸F-FDG-PET和放射性核素扫描诊断乳腺癌

乳腺摄影术

简单、方便、费用低，是首选的影像学检查方法，但诊断乳腺癌的准确性各家报道不一，其敏感性82%～89%，特异性87%～94%，对于表现不典型的病变，尤其是致密型乳腺内病变及近胸壁的病变易漏诊。乳腺癌的早期X线表现为直径0.5～1.0cm的致密结节影，边缘毛糙，可见短毛刺，常呈浸润、星芒状和小分叶边缘。病灶可伴有钙化。

B超

能精确鉴别囊性或实性病变，动态检查可了解乳腺的弹性和移动性，对X线乳腺片未能发现的病灶进行确认。彩超可通过频谱分析乳腺肿块内血管数目、分布情况及血流速度等，以鉴别乳腺肿块的良、恶性，其诊断乳腺癌的敏感性95%，特异性97%，准确性90%，但超声对触诊阴性的乳腺癌敏感性低，难于检测直径小于0.5cm的病灶，且不能发现微小钙化。

CT/ MRI

CT横断面薄层扫描可发现0.2cm大小的病变；CT空间定位准确，可清晰显示乳腺各层解剖结构，对囊肿、出血、钙化的敏感性高，不仅可准确显示乳腺癌原发病灶的形态、大小和部位，还可了解肿块对皮肤和胸壁的浸润程度和腋窝、胸骨旁和纵隔内有无肿大淋巴结，对乳腺癌的临床分期和制定放疗计划很有帮助。MRI对乳腺癌的浸润情况、术前手术方式的选择及术后评价等具有较大价值。但由于其检查时间长、费用高及显示钙化差等原因，尚难成为乳腺疾病的常规检查方法。

¹⁸F-FDG-PET

是反映恶性肿瘤代谢特征的一种无创性功能显像方法。与传统影像学相比，PET显像能更为准确地发现原发性乳腺癌、远处转移和局部复发，可以在治疗早期及时评价化疗疗效以指导临床治疗。对于原发性乳腺癌的诊断，PET显像不作为首选检查，但对于临床检查或常规影像检查难以进行或无明确结论的患者，PET显像可以作为其乳腺肿块定性诊断的最佳选择。

放射性核素扫描

正常乳腺及双侧腋窝有轻度放射性摄取，两侧对称，示踪剂分布均匀。乳腺肿瘤显像属阳性显像，恶性肿瘤呈放射性浓聚，多数病例在显像早期即可见肿瘤显影。放射性核素检查对触诊阴性的肿块或内侧病灶敏感性差，对显示直径＞1cm的肿瘤的敏感性为80%，特异性为73%。

穿刺吸引细胞检查和乳腺活检提供诊断依据

细针穿刺吸引细胞检查

细针穿刺吸引细胞检查（fine needle aspiration cytology，FNA）与活检的准确性为81%～98%，特异性为64%～100%，敏感性为65%～99%。但需有经验的细胞学专家阅片才能成功。此法安全、可靠、不影响愈合。应用数字显影技术立体定向穿刺，准确性高，误差在1mm以内，同时还可以应用导丝留置定位，有助于微小病灶准确切除。

活检分切取活检及切除活检

切取活检是切开后在肿瘤上取一小片组织送切片检查。此法易引起肿瘤扩散，应避免和放弃。切除活检是在正常组织范围切入，将包括病灶在内大块组织切除，取病变组织送检，并应保留部分标本以测定雌、孕激素受体。乳腺癌标本行雌激素受体和孕激素受体的免疫组织化学染色，但其错误率（假阴性和假阳性）可能高达20%。因此，在存在阴性和阳性对照情况下，如果有至少1%的肿瘤细胞核染色，即可认为是阳性［4］。

乳腺癌分期有助于估计预后和制定治疗计划

TNM分期中的 T代表肿块大小。T₁为肿块直径＜2cm；T₂为直径2～5cm；T₃为直径＞5cm。N代表淋巴结。N₀是腋下淋巴结受累阴性；N₁为腋下淋巴结受累阳性，但活动；N₂表示淋巴结呈团块且固定。M代表远处转移情况。M₀为无远处转移，M₁代表有远处转移。乳腺癌的分期是：①Ⅰ期：肿瘤直径＜2cm；无可触及的转移淋巴结，无远处转移（T₁N₀M₀）；②Ⅱ期：肿瘤直径＜5cm，可触及非固定的淋巴结，无远处转移（T₁N₁M₀、T₂N₁M₀）；③Ⅲ期：肿瘤直径＞5cm或无论大小，出现腋下淋巴结融合固定，或皮肤侵犯，胸壁粘连，无远处转移（T₃N₀M₀、T₃N₁M₀、T₃N₂M₀、T₁N₂M₀、T₂N₂M₀）；④Ⅳ期：远处转移（T₃N₂M₁）。

乳腺癌分期的临床意义是：①对预后估计：Ⅰ期病例5年生存率为80%～90%；Ⅱ期患者5年生存率为50%～60%；Ⅲ期病例5年生存率只有25%左右；而Ⅳ期（M1）病例则仅为15%。②对治疗计划的确定：Ⅰ期病例手术后可以不必做辅助治疗；Ⅱ期病例则应辅助治疗，常应放射治疗加化疗再加内分泌治疗，或化疗加内分泌治疗，淋巴结阴性者一般不加放射治疗；Ⅲ期病例应放射治疗、化疗和内分泌治疗一起应用；Ⅳ期病例化疗加内分泌治疗，可望缓解，但预后极差，5年生存率几乎是零。

早期诊断是降低乳腺癌死亡率的关键因素

乳腺癌的早期诊断线索有：①乳腺痛或乳头瘙痒；②乳头溢液；③乳腺皱缩、增大、充血或硬化；④乳腺单个小结节；⑤根据病史、细致的体格检查，结合影像及病理检查可作出诊断。乳腺特异性γ成像（breast-specific gamma imaging，BSGI）可早期发现隐性癌，但乳腺X线照相的漏诊率较高。

乳腺癌与其他类似疾病的鉴别

1. 纤维囊性乳腺增生：此病多双侧对称，但常不易鉴别，尤其是单个肿块，必要时借助细针穿刺活检来鉴别。
2. 纤维腺瘤：多见于年轻妇女（20～30岁），表现为一侧或双侧乳腺内有单个或有多个肿块，肿块光滑活动、坚硬，呈圆形或椭圆形。
3. 导管乳头状瘤：主要表现为血性或浆液性乳头溢液，瘤体很小，常不可触及。溢液涂片细胞学检查有助于鉴别诊断。导管造影也是导管乳头状瘤的一种重要诊断手段，大导管内可见多个小的缺损。约6%～8%有癌变，应手术切除。
4. 脂肪坏死：局部表现与乳腺癌很相似，肿块硬与皮肤粘连，但多有乳腺受伤史，肿块附近偶可见瘀斑，可能会有触痛。不治疗，这种由脂肪坏死所致的肿块可逐渐消失；若肿块几个月经周期都不消失，则应考虑活检。
5. 乳腺结核：少见，应了解有无全身结核史，有无慢性窦道存在及结核有关的检查异常。
6. 浆细胞乳腺炎：亦有硬的不规则包块，也与皮肤粘连，但它常有多发小脓肿存在，抗炎治疗会有所好转，其肿块范围较大，往往在1个象限以上。

治疗

乳腺癌是一全身性疾病，早期可发生隐匿性转移病灶，但病灶发展往往经过数年或更长时间。基于这一特点，为了提高乳腺癌患者的生存率和生活质量，乳腺癌治疗概念和模式正在逐渐改变。单一手术模式逐渐被放射治疗、化学治疗、内分泌治疗、免疫生物学治疗和各种支持疗法相结合的综合治疗所取代。处理早期激素受体反应阳性乳腺癌的主要困难是选择合适的病例，这些患者在手术后不必采用化疗，但需要估计预后，可选择 21基因测试（21-gene assay）盒对石蜡标本进行分析。如果考虑乳腺癌治疗后患者需要妊娠，应在化疗前保存卵子。

手术治疗

应兼顾肿瘤根治和外观保留两个方面。外科治疗在乳腺癌治疗中，虽属局部治疗手段之一，但在整体综合治疗中，仍被认为是一个主要组成部分。当前总的趋势是在不影响充分切除肿瘤的前提下，尽量采用破坏性较小的术式，以期保留功能和外观。

放射治疗

放射治疗包括根治术后补充放射治疗和保留乳腺术后放射治疗等。但乳腺癌放射治疗的许多方面仍然存在争议，如根治术后照射靶区范围的确定原则、术后放射治疗和化疗的顺序安排等。

药物治疗

乳腺癌高危者的预防性治疗可用他莫昔芬（tamoxifen）或雷诺昔芬（raloxifene）预防，但预防的益处对于具体的个体来说相差悬殊，而且建议给予二磷酸盐做预防性处理，避免该类药物所致的骨丢失。乳腺癌术后是否应给予辅助治疗以及用何种药物或方案治疗与淋巴结状况密切相关。对淋巴结转移阴性的患者，依据复发风险分为两类，即最低风险和一般风险。对于内分泌肿瘤，最低风险是指肿瘤组织表达雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）并具有以下所有特征：病理检查肿瘤直径≤2cm，Ⅰ级，年龄≥35岁；一般风险是指ER和（或）PR表达至少有以下特征之一：病理检查肿瘤直径＞2cm，或Ⅱ～Ⅲ级，或年龄＜35岁。内分泌物无反应肿瘤一般风险是指无ER和PR表达。

目前普遍采用的化疗方案是含蒽环类药物的AC（阿霉素＋环磷酰胺）或CAF（环磷酰胺＋阿霉素＋氟尿嘧啶）以及CMF（环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶）方案。但是，随着紫杉烷类和蒽环类化合物治疗乳腺癌的广泛应用，药物抵抗的发生率也在迅速上升。2003年国际乳腺癌会议上，乳腺癌的辅助治疗指南见表3-17-51。

可手术乳腺癌的辅助全身治疗指南

注：TAM：他莫昔芬；GnRH：促性腺激素释放激素；淋巴结阳性：指有淋巴结转移；淋巴结阴性：指未发现淋巴结转移

他莫昔芬（TAM）是辅助治疗中应用最为广泛的内分泌药物。口服5年能显著提高患者的10年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。TAM能使乳腺癌的绝对复发率和死亡率下降，在淋巴结阳性患者分别降低15.2%和10.9%，而在淋巴结阴性患者分别降低14.9%和5.6%，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。目前认为TAM的最佳给药时间是连用5年。研究结果显示，序贯性而不是同时给予CAF加TAM治疗能显著提高乳腺癌患者的DFS。有研究观察到，序贯、同时、单用TAM 8年，乳腺癌的DFS分别为67%、62% 和55%。

芳香化酶抑制剂主要用于绝经后妇女雌激素受体阳性乳腺癌的辅助治疗。但可发生潮热、关节痛、阴道干燥、性交困难等不良反应。潮热者可用血清素再摄取抑制剂或加巴喷丁（gabapentin）治疗，但克服其他不良反应的治疗方法很少有效。如果患者不能耐受，应改用他莫昔芬治疗。近年来，新一代芳香化酶抑制剂如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑等进入临床试验，试验结果对TAM的地位提出了挑战。有学者认为对ER阳性、PR阴性的患者，阿那曲唑的疗效明显优于TAM。

对绝经前激素受体阳性的高危复发病例，卵巢切除能提高生存率，因而使越来越多的患者选用药物性卵巢去势。常用药物是促黄体激素释放激素（LHRH）类似物（戈舍瑞林）等，相对手术和化疗而言，其疗效较好且毒性较低。新合成的GnRH类似物folligen及GnRH-Ⅲ类似物有较好的抗乳腺癌作用。HER-2/neu过度表达见于20%～30%乳腺癌，HER-2/neu阳性提示对CMF方案和TAM耐药，预后差，应考虑使用含蒽环类药的联合化疗方案。目前已知HER-2是特异性治疗的最适应靶点之一。赫赛汀（曲妥珠单抗，trastuzumab）是抗HER-2细胞外域的特异性单抗。

晚期乳腺癌常用治疗手段是内分泌治疗和化疗。内分泌治疗的效果与受体状态密切相关。ER与PR均阳性者有效率为60%～70%；ER或PR阳性为30%～40%；两者均阴性有效率小于10%。其疗效还受肿瘤转移部位和绝经时间长短等因素的影响。起效一般较慢，常要服药2～3个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要服药16周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。常用药物为：TAM、依西美坦、阿那曲唑和来曲唑等。目前认为依西美坦和非类固醇芳香化酶抑制剂安全、有效，是老年患者转移性乳腺癌辅助治疗中的一线药物。阿霉素、表柔比星、紫杉醇、长春瑞滨等对晚期乳腺癌也有效，一般认为联合化疗的疗效优于单一药物治疗。联合化疗作为晚期乳腺癌一线治疗的有效率为45%～80%。

男性乳腺癌（male breast cancer）的主要危险因素是肥胖、乳腺癌家族史和慢性酒精性肝病。平均发病年龄在60岁左右，半数发生早期的淋巴转移，但几乎全部的雌激素受体反应阳性型，绝大部分为孕激素受体反应阳性，部分患者伴发其他肿瘤（如前列腺癌）。（莫朝晖谢艳红）