甲状腺激素不敏感综合征的诊断与鉴别依据(内分泌学 甲状腺疾病)

从甲状腺激素与临床表现不一致病例中筛查本综合征

早期诊断线索

由于本综合征的临床表现变化多端，可呈甲亢、甲减或非毒性甲状腺肿，因此常被误诊而采取不适当的治疗措施。要减少误诊，关键在于提高对本综合征的认识和警惕性。在临床上，凡遇有下列情况之一者，均应考虑到本综合征的可能性：

1. 甲状腺肿大，临床无甲状腺功能异常表现而血清总T₃、T₄和游离T₃、T₄多次明显升高者；
2. 甲状腺肿大，临床表现为甲减，血清总T₃、T₄和游离T₃、T₄升高者；
3. 甲状腺肿大，临床表现为甲亢，但血清甲状腺激素与血浆TSH两者同时升高而可排除垂体肿瘤者；
4. 甲减患者即使使用较大药理剂量的甲状腺激素制剂仍不显效者；
5. 甲亢患者采用多种治疗方法而易复发，且可排除垂体TSH肿瘤者；
6. 家族中有本综合征患者。凡遇上述情况之一的患者，均应进一步作其他实验室检查。

诊断依据

本综合征有3种类型，其临床表现各不相同，但也具有如下共同的表现：①甲状腺弥漫性肿大；②血清甲状腺激素明显升高；③临床表现与实验室检查结果之间不相称；④T₃R数目和（或）亲和力异常。3型之间的鉴别参见表3-13-26。如经过上述检查和实验已基本确立本综合征的诊断，应对患者的T₃R基因进行突变分析（尤其是外显子5～10片段），以确诊突变的部位和性质。应用变性高压液相法可确定突变部位，如为阳性，可进一步作基因测序。当诊断仍不明确或未发现受体基因突变时，应进一步测定T₃对外周组织的生物反应。Refetoff等曾提出一种评价外周组织对T₃反应性的实验方法。在本实验中，逐渐增加T₃的剂量（由50μg/d增至100μg/d和200μg/d），每1剂量持续3天，在每1剂量应用3天后，进行不同T₃依赖性的外周组织的反应性来明确诊断。正常人皮肤成纤维细胞T₃R结合T₃容量为4.44～7.79 （平均5.65）fmol/10⁶细胞；离解常数为0.77～1.25（平均1.11×10^-10）M；淋巴细胞结合常数（Ka）为6.1×10^-9M，最大容量为14.4×10^-5/100μg DNA。

甲状腺激素不敏感综合征与TSH瘤/高甲状腺素血症/5′-脱碘酶缺陷症/TSH抵抗综合征/碘甲亢鉴别

TSH瘤

血清FT₃和FT₄升高，且血TSH不被抑制即提示甲状腺激素不敏感综合征的可能，但必须首先排除TSH瘤和引起血T₃、T₄升高的其他原因。本综合征垂体型与垂体TSH瘤均有血清TT₃、TT₄和TSH同步升高，故两者易于混淆。TRH兴奋试验和地塞米松抑制试验有助于两者的鉴别，前者对TRH有过分TSH升高反应且可被地塞米松抑制。此外还可测定血清TSH的α亚基，本综合征不增高，垂体TSH瘤者则明显升高，且TSHα亚基/TSH＞1。CT或MRI对鉴别诊断也有帮助。排除TSH瘤的主要方法是进行垂体CT和 MRI检查，如未能发现肿瘤，可进一步考虑作TRH兴奋试验，TSH瘤患者的血TSH对TRH无反应，而甲状腺激素不敏感综合征，TSH对TRH有升高反应。此外，TSH瘤时，可能发现血中的TSHα亚基/TSH比值升高，但甲状腺激素不敏感者的比值正常。

高甲状腺激素血症

全身型和周围型只有血清甲状腺激素升高而TSH正常者应与其他原因所致的高甲状腺素血症和甲状腺激素自身抗体进行鉴别。

甲状腺素不敏感综合征的鉴别

注：N：正常；↑：升高；↓：降低

5′-脱碘酶缺陷症

全身型和周围型患者对大剂量甲状腺激素常无反应，5′-脱碘酶缺陷者，由于T₄不能转变成T₃，故也存在T₄剂量与反应脱节。甲状腺激素自身抗体也有类似情况，故应进行鉴别，前者只有TT₄增高，TT₃降低或为正常低值，反T₃（rT₃）和3’5’-二碘酪氨酸（3’，5-T₂）明显升高，甲状腺摄¹³¹I率增高，TSH对TRH有过分反应；后者除前面鉴别表中所列实验室检查外，血中还可检出抗甲状腺素抗体。

TSH抵抗综合征

TSH抵抗是指因TSH的生物活性降低而导致的综合征，其特点是血清TSH升高而无甲状腺肿和甲亢表现，但因TSH抵抗的程度不同，血清T₃、T₄可能正常或明显升高。因为血清TSH很高而T₄降低及甲状腺发育不良而误诊为原发性甲减；或因为T₄正常或轻度下降及TSH轻度升高而误诊为中枢性甲减。目前已经有10多个TSH受体基因突变的报道，个别患者的TSH抵抗轻微或原因未明。

其他疾病

详细的病史询问可排除胺碘酮、含碘X线造影剂等导致的“碘甲亢”；家族性高白蛋白血症者的血清TT₄升高，但FT₄正常等等。另外，如血清中存在抗T₃和抗T₄的自身抗体或抗TSH抗体可引起假性高T₃或高T₄血症。当怀疑存在这种情况时，可将血清作等倍的序贯性稀释，则得到的T₃/T₄如与稀释倍数呈直线下降关系，可排除之。与甲亢鉴别可根据基础TSH升高和TRH兴奋试验有正常或过分反应，其他原因引起的甲亢则相反；与其他原因引起的甲减鉴别可根据血清TT₃和TT₄，本综合征明显升高，其他原因引起的甲减则明显降低。