女性肾上腺皮质功能初现提前（PMA）及发病机制与病理生理(内分泌学 女性性腺疾病)

什么是肾上腺皮质功能初现提前

正常人在青春期启动时出现性腺、肾上腺和心理等方面的一系列变化。肾上腺皮质在青春期的发育变化，表现为脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和硫酸DHEA（DHEAS）分泌增多，这一现象称为肾上腺皮质功能初现（adrenarche，肾上腺初现）或肾上腺青春发育（adrenal puberty）。

男性与女性于6岁左右起，肾上腺的雄激素分泌逐渐增多，但开始并不引起个体发育的明显变化。待到一定时期，临床上出现阴毛发育（常伴有腋毛发育与生长，但不出现性发育）即表示肾上腺皮质功能初现，但如发生于8岁（女性）或9岁（男性）以前，一般可确定为肾上腺皮质功能初现提前（precocious adrenarche，PCA，premature adrenarche，PMA）。PMA是一种病因未明的临床综合征，表现为肾上腺皮质雄激素的过早合成与分泌，出现雄激素依赖性阴毛发育。青春期发育是肾上腺皮质功能初现和性腺功能初现（gonadarche）共同作用的结果，都是一种自幼年开始的渐进性成熟过程，但是，肾上腺皮质功能初现提前患者较多较早发生多囊卵巢综合征、2型糖尿病和心血管病，所以不能认为肾上腺皮质功能初现是一种良性事件。

肾上腺皮质在6岁以前基本上无雄激素的合成与分泌。肾上腺皮质的网状带表达转硫酶（sulfotransferase），DHEAS是网状带活动的良好生化标志物，DHEA和DHEAS由△⁵途径合成，3β-羟类固酮脱氢酶（3β-HSD）催化其合成，DHEAS生成量约为31mg/d（成年男性）和19mg/d（成年女性），半衰期9～11小时，而DHEA的半衰期为30～60分钟。

下丘脑-垂体-肾上腺轴过早活动引起肾上腺皮质功能初现提前

PRL、雌激素、内皮生长因子（EGF）、前列腺素（PG）、血管紧张素、GH、LH、FSH、β-溶脂素、β-内啡肽和CRH均促进肾上腺雄激素分泌（肾上腺皮质的PRL受体和GH受体密度较高）。而家族性糖皮质激素缺乏症（ACTH受体基因突变）无肾上腺皮质功能初现，说明ACTH是启动肾上腺皮质功能初现的重要因素。但在CRH/ACTH依赖性Cushing综合征的儿童中，ACTH并不促进DHEA和雄激素的分泌。Perker等发现，在垂体存在一种中枢性雄激素刺激激素（central androgen-stimulating hormone，CASH），CAHS由18个氨基酸残基组成，可促进DHEA的合成和分泌，而对皮质醇无作用，但PMA可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴活动过早及脂肪贮量增多有关。一些研究认为，PMA与肾上腺皮质对ACTH的过敏感或会阴部皮肤对雄激素过敏感有关。

调节肾上腺皮质功能初现的遗传机制未明，但有多种因素提前启动肾上腺皮质功能初现时间。17-羟化酶（P450C17）和17，20裂链酶（17，20-lyase）催化肾上腺皮质性类固醇激素的合成。在肾上腺皮质中，该两种酶的活性比值决定了肾上腺皮质功能初现的发生时间。改变两种酶活性比值的主要因素为17-羟化酶翻译后的修饰过程。17-羟化酶的丝氨酸残基被cAMP依赖性激酶磷酸化，导致17，20裂链酶的活性增加；而丝氨酸残基的脱磷酸化使裂链酶活性显著下降。因此，通过改变17-羟化酶中丝氨酸残基的磷酸化状态可调节肾上腺皮质功能初现的发生时间，但目前尚未在PMA患者中证实这一假说。进一步克隆出cAMP依赖性激酶cDNA，分析其活化性突变（发生于PCOS或PMA患者中）有可能阐明其病因。低剂量瘦素可使17，20裂链酶活性升高，而对17羟化酶活性无明显影响，但DHEA的产生量与17α-羟化酶磷酸化程度相关。此外，ACTH受体（MC₂R）增强子的多态性与肾上腺皮质功能初现有一定关系，部分多态性是发生肾上腺皮质功能初现的遗传背景。

ACTH过敏感激活肾上腺皮质网状带功能

网状带细胞处于高浓度的皮质醇环境中，皮质醇对网状带细胞的分化、发育和功能有重要影响。当这些细胞发育成熟后，细胞具有的雄激素合成酶系（如17，20裂链酶、硫激酶、硫化酶），可启动雄激素合成，同时伴3β-HSD活性下降。因此，从肾上腺皮质发育的角度看，肾上腺皮质功能初现是组织对ACTH刺激的反应性存在“质”的变化的缘故，这种“质”的变化可能意味着肾上腺皮质对ACTH“过敏感”，因为只有在ACTH的作用下，才可发生肾上腺网状带形态和功能的上述变化。PMA者的血清DHEA、DHEAS、雄烯二酮和睾酮高于同龄正常值，间接提示PMA与外周组织对雄激素的敏感性增加有关。

IGF-1和IGF-2可促进肾上腺皮质雄激素合成，使用外源性IGF-1和IGF-2可促进雄激素合酶合成，但肾上腺网状带的3β-HSD活性升高。肥胖女孩发生PMA时，血清IGF-1总量和游离IGF-1均升高，与3β-雄烯二酮呈正相关，提示游离IGF-1升高是PMA的病因之一，这些患者还易于发生PCOS。从后天因素方面看，肾上腺皮质功能初现提前的主要关联因素是超重（肥胖）。

肾上腺皮质功能初现提前一般无需治疗。较早发生者可能遗留身材矮小症。对伴有肥胖、高胰岛素血症等情况者，要进行早期预防与治疗干预，以减少以后发生胰岛素抵抗或PCOS的风险。芳香化酶抑制剂可增加最终身高。