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IGF结合蛋白与IGF结合蛋白相关蛋白(内分泌学 糖尿病)

导语:IGF结合蛋白与IGF结合蛋白相关蛋白属于内分泌学下的糖尿病分支内容。本篇围绕内分泌学 IGF结合蛋白与IGF结合蛋白相关蛋白主题,主要讲述胰岛素样生长因子,IGF等方面医学知识。

IGFBP和IGFBP相关蛋白调节多种功能

在血清中,大部分IGF是与特异的结合蛋白(IGFBP)结合形成大分子复合物,游离的IGF不到1%。现已发现至少有6种IGFBP和9种IGFBP相关蛋白(IGFBP-rP)(下表)。分别命名为IGFBP-1~IGFBP-6,它们约有35%的氨基酸序列是相同的。与IGF分别形成二元或三元复合物。在人的血浆中,至少有4种IGFBP,但血浆中95%的IGF是与IGFBP-3(53kD的糖蛋白)及另一种对酸不稳定的α亚基(85kD糖蛋白)形成150kD的三元复合物。在这种复合物中,IGFBP与IGF-1的结合是特异和高亲和力的。当此二元复合物形成后,才能与酸不稳定亚基结合形成三元复合物,与后者的结合是低亲和力的。

IGFBP与IGFBP-rP的分类及生理作用

注:GFBP-rP:IGFBP-related proteins,IGFBP相关蛋白,分别命名为:IGFBP-rP1:Mac25/TAF/PSF/IGFBP-7;TAF:tumor adhesion factor(肿瘤黏附分子);PSF:prostacyclin-stimulating factor(前列腺环素刺激因子);IGFBP-rP2:CTGF:connective tissue growth factor(结缔组织生长因子);IGFBP-rP3~9:(暂时命名);IGFBP-rP3:Nov H:nephroblastoma overexpression gene(肾母细胞瘤过度表达基因);IGFBP-rP4:Cyr61:cysteinerich 61;IGFBP-rP5:L56/HtrA;IGFBP-rP6:ESM-1:endothelial cell-specific molecule(内皮细胞特异性分子-1);IGFBP-rP7:WISP-2/CTGF-1 (CTGF-like);IGFBP-rP8:WISP-1;IGFBP-rP9:WISP-3。

IGF在血液中的水平较恒定,一天中无明显变化,但一生中随年龄而改变。胎儿和新生儿时期较低,IGF-1水平随儿童期和青春期而升高。IGFBP-3的浓度有GH依赖性,但主要受IGF-1直接调节,延长IGF的半衰期(从10~12min延长到12~15h),并维持血中IGF水平的恒定;在组织中,IGFBP-3能增强或抑制IGF的作用。IGFBP-2在血清中的浓度仅次于IGFBP-3,分子量为33kD,是人脑脊液中主要的结合蛋白。主要由中枢神经系统产生,可能受胰岛素的调节,但血中IGFBP-2的水平并不随代谢改变而有立即反应。IGFBP-2 对IGF-2有更高的亲和力,并随IGF-2的升高而上升,调节IGF-2的活性。垂体功能减退和非胰岛细胞瘤所致的低血糖症患者,血清IGFBP-2的浓度升高,可能是IGF-2分泌过多所致。

IGFBP-1在血清中的浓度位于第3位,明显低于IGFBP-3和IGFBP-2。它在血液中的浓度有明显的昼夜节律,晚上升高,白天下降;新生儿水平高,儿童期缓慢下降,在这段时期内,年龄与血中IGFBP-1呈负相关,以后随年龄增加轻度升高。血液中的IGFBP-1主要受胰岛素的调节,与进餐关系密切,进餐后血糖和胰岛素升高,IGFBP-1下降。胰岛素可能通过抑制IGFBP-1的产生、清除与转运来调节IGFBP-1的水平。IGFBP-4在血清中的浓度更低,在垂体功能减退和IGF-2分泌性肿瘤患者中血清水平升高。IGFBP-5和IGFBP-6已在不同的培养细胞中分离得到,其基因已克隆。它们主要黏附在细胞和胞外基质上,可能主要影响IGF与其受体的靠近(受体募集作用),抑制或增强IGF的作用。

血IGF-1受GH/雌激素/年龄/性别/昼夜变化/种族差异/营养的影响

GH的调节作用

正常情况下,血清IGF-1主要受GH调节。给正常成人肌内注射20U人GH(hGH)后18~30小时,血清IGF-1可升高3倍左右。GH分泌过多的肢端肥大症患者血清IGF-1比正常人高2~15倍。一些病情活动而血清GH不升高的肢端肥大症患者,血清IGF-1也常升高;严重GH缺乏症的患者,血清IGF-1下降显著。这些提示IGF-1 是GH分泌过多的敏感指标。肢端肥大症患者血清IGF-2并不升高,但GH缺乏症患者血清IGF-2明显下降[(252±99)ng/L],接受GH治疗后,血清IGF-2升高。

雌激素的影响

对血清IGF-1的水平有双相性作用,生理剂量可使血清IGF-1升高,大剂量则起抑制作用。卵巢发育不全者没有血清IGF-1高峰出现,用小剂量雌激素治疗,IGF-1明显升高。大剂量雌激素在肢端肥大症患者引起血清IGF-1下降和临床症状的改善,但不伴有GH下降。雄激素也有类似的作用,在一些性腺功能减退的男性患者,用雄激素治疗后血清IGF-1升高,大剂量则抑制IGF-1的分泌。在T1DM患者,虽然GH升高,但IGF-1低,年轻患者IGF-2却升高。糖尿病妇女分娩的新生儿的脐带血中,IGF-2也升高。

年龄的影响

正常人血中IGF-1的水平与年龄有关。新生儿血清中IGF-1的水平非常低,脐带血中IGF-1和IGF-2大约分别为成人水平的30%~60%和41%~83%,未足月婴儿比足月婴儿更低。足月婴儿IGF-1的浓度与体重呈正相关。青春发育期IGF-1急剧升高,为成人水平2倍以上,持续数年,然后下降;18岁以后达到成人水平;50岁以后缓慢下降。血清IGF-2受年龄的影响较小。1岁以前儿童血清IGF-2的水平低于成人(<40ng/L),青春期可能有中度升高。正常成人血清IGF-2的水平为(647±126)ng/L。

昼夜变化

白天清醒时,血液IGF-1浓度无明显波动,进食和运动也不明显影响血清IGF-1水平。睡眠使IGF-1降低24%~30%。睡眠后延时,虽然GH和PRL高峰消失,但IGF-1仍呈中度下降,入睡后血清IGF-1会进一步下降(下表)。

正常人血清IGF-1(±s)(U/ml)

性别和种族差异

女性高于男性。非洲女孩血清IGF-1的浓度高于高加索、墨西哥和美国女孩。

营养素的影响

严重蛋白质和热量营养不良时,血清IGF-1和GH出现明显分离现象。血GH可高达4.7nmol/L以上,而IGF-1却低到测不出。肥胖患者饥饿10天后,血清IGF-1下降到原来的1/4水平,并与尿素氮的排出量相关,重新进食后IGF-1迅速回升。食物中蛋白质和糖类的含量对血清IGF-1的恢复是必要的,蛋白质中必需氨基酸的比例高可使血清IGF-1有更大的升高。饮酒可使IGF-1降低、IGFBP-1增加以及IGF/IGFBP-1明显降低。