Graves病的诊断鉴别依据(内分泌学 甲状腺疾病)

缺乏TAO和胫前黏液性水肿者排除非Graves甲亢

除Graves病外，引起甲亢的其他病因很多（下表）。当患者缺乏TAO和胫前黏液性水肿时，应先排除非Graves病所致的甲亢。甲亢的病因鉴别和诊断程序下图。

非Graves病引起的甲亢类型与发病机制

注：*：甲状腺对放射性碘高摄取；**：甲状腺对放射性碘低摄取

甲亢的病因鉴别和诊断程序

结节性甲状腺肿伴甲亢

又称为毒性多结节性甲状腺肿（toxic multinodular goiter），其机制不明，是否有一种特异致病因素使某些非毒性结节性甲状腺肿发展为甲亢尚不清楚，也无法通过病理学特征把非毒性和毒性结节性甲状腺肿区别开来。从非毒性转变为毒性甲状腺肿的病变涉及甲状腺结节功能自主性建立，即腺体中一个或几个区域不受TSH刺激，甚至在疾病早期也有散在的功能自主性病灶。随着时间的延长，这些散在病灶体积和数量增加，以致表现为甲状腺功能正常的非毒性结节性甲状腺肿，约1/4对TRH反应低于正常或无反应，说明已有一定程度的自主性TH分泌功能。

毒性甲状腺腺瘤与多发性毒性甲状腺结节

多见于较年轻者，具有自主性分泌T₃、T₄的甲状腺腺瘤最早由Plummer报道，故又称毒性甲状腺腺瘤为Plummer病，腺瘤可为单发性或多发性，发生腺瘤的原因亦与体细胞TSH受体基因活化性突变有关，部分毒性腺瘤是G蛋白基因的活化性突变所致。在临床上，本病与Graves病不同，高功能腺瘤的TH分泌为自主性的，并非TSH受体抗体刺激引起，结节周围的甲状腺组织因TSH受抑制而呈萎缩改变，质地较韧，有时可压迫气管及喉返神经，显微镜下结节可呈腺瘤改变。多见于中老年患者。甲亢症状较轻，某些患者仅有心动过速、消瘦、乏力或腹泻、不引起突眼；有些患者以心房颤动、心力衰竭或肌无力为主诉而就诊。检查可发现颈部有圆形或卵圆形结节，边界清楚，质地较硬，随吞咽活动，无血管杂音。血清T₃、T₄升高，尤以T₃增高明显。甲状腺显像（扫描或照相）对诊断有意义，结节区可呈聚¹³¹I之“热结节”，周围萎缩的甲状腺组织仅部分显影，甚至完全不显示，此时须与先天性单叶甲状腺的扫描图像相鉴别，给予外rhTSH刺激后周围萎缩的甲状腺组织能重新显影。TSH受体基因分析或G蛋白突变的分析有助于本病的诊断。

多发性毒性甲状腺结节为有多发性结节且具有自主分泌TH的功能的结节性甲状腺肿。Tonacchera等报道，多数患者是在多个结节中有一个“热”结节，有的“热”结节在病理形态上表现为腺瘤样改变，5/6的毒性结节细胞有TSH受体突变（体细胞，杂合子），无功能亢进的结节没有TSH受体突变。因此，多发性毒性结节中的“热”结节病因与毒性腺瘤相似。

先天性甲亢

血TgAb、TSAb和TPOAb阴性，一般甲状腺不肿大。多数患者表现为高功能性甲状腺结节（毒性结节、“热”结节和甲状腺腺瘤），约57%的毒性甲状腺结节是由于体细胞的TSHR基因活化性突变所致。有的症状严重，有的无症状。因此，应注意在家族性“Graves病”患者中开展TSHR基因的突变分析，排除TSHR基因活化性突变可能。

（1）非自身免疫性常染色体显性遗传性甲亢

非自身免疫性常染色体显性遗传性甲亢（inherited nonautoimmune autosomal dominant hyperthyroidism）又称为遗传性毒性甲状腺增生、家族性非自身免疫性甲亢（familial nonautoimmune hyperthyroidism）、先天性散发性非自身免疫性甲亢（sporadic congenital nonautoimmune hyperthyroidism，SCNAH）或自主性甲状腺腺瘤（autonomous thyroid adenomas），是常染色体显性遗传的疾病，迄今已经发现8个发病家系。甲亢伴甲状腺呈弥漫性或结节性肿大，少数的甲状腺不肿大，但甲状腺的病理检查可发现弥漫性增生，但无自身免疫反应表现，发病有家族聚集特点。发病机制亦与种系TSH受体活化性突变有关。发病年龄变化较大，即使在同一家族，发病年龄也有较大差异。由于目前检测甲状腺特异性抗体的方法不够敏感，常误诊为Graves病。临床上出现下列情况时应该怀疑此病可能：

1. 甲亢家族史；
2. 中度弥漫性甲状腺肿；
3. 甲亢发病年龄较早（1岁内）且无Graves病病的甲状腺外表现；
4. 常伴有轻度突眼，但无炎性眼病（如结膜水肿等）表现，CT检查眼肌无肥大和肿胀，突眼的原因未明，用双侧眼角线（horizontal bicanthal line）鉴定突眼度的方法不适合于儿童，但也可能与TSHR作用局部成纤维细胞和脂肪细胞有关；
5. TSH受体抗体（TSAb、TBII）阴性，但TPOAb和TgAb可为阳性；
6. 其他表现包括性早熟、出生低体重、囟门早闭和智力障碍等；
7. 药物或非根治性手术与核素治疗的效果差，常反复复发，故一般选用¹³¹I或甲状腺全切治疗。

（2）先天性散发性非自身免疫性甲亢和家族性非自身免疫性甲亢

先天性散发性非自身免疫性甲亢即2型新生儿甲亢，发病与TSHR基因突变有关。表现为低出生体重和严重甲亢。有的婴儿早期无甲状腺肿，但随着年龄的增长和病情的演变，甲状腺肿变得较明显，但甲状腺特异性抗体阴性；临床表现往往轻于家族性非自身免疫性甲亢，有的患儿合并轻度突眼。初期对抗甲状腺药物有效，但随着疾病的发展，多数需要手术治疗。

（3）选择性垂体型TH不敏感综合征 

TH不敏感综合征的分类有多种。在临床上，当血T₃、T₄增高，TSH正常后升高，而临床无甲亢表现，或甲减患者在使用大剂量TH后仍无效时，要考虑TH不敏感综合征可能。根据对TH不敏感的组织可分为全身型、垂体型和周围型。选择性垂体不敏感型伴临床甲亢的特点为：①自主性非肿瘤性垂体TSH分泌过多；②TSH对TRH和T₃有部分反应，其病因为TH受体（T₃R）基因突变。另外，受体后缺陷也可能引起本征。此综合征多呈家族发病倾向，少数为散发性。从无任何症状到症状极为严重不等。发病年龄多从婴儿期开始，但症状轻者也有到老年始获诊断者。因此，临床上无症状者常不能早期发现而延误诊断，常在家系调查中发现。正常时，TH对垂体释放TSH有负反馈作用，垂体对TH作用不敏感意味着TH对垂体释放TSH的负反馈作用的减弱或消失，TSH不断释放，从而导致甲状腺增生肿大，TH合成增加，而血液循环中TH升高又不能抑制垂体TSH释放，因此引起本型患者临床上有甲亢表现，故本型患者又称非肿瘤性垂体TSH分泌过多症。临床表现与垂体TSH瘤相似，常被误诊为甲亢而采取不恰当的手术治疗。

其他特点为：

1. 血清TH和TSH明显升高，有的患者能被T₃完全抑制，有的患者不能被T₃完全抑制，但可被大剂量地塞米松（2mg，每6小时1次，连服2天）抑制，且升高了的血清TH也降至正常。
2. TRH兴奋试验：大多数患者的垂体-甲状腺轴功能正常，故TRH兴奋试验多为正常反应。
3. 胰高血糖素试验：静脉注射胰高血糖素1μg，注射前15分钟和注射后15分钟、30分钟、40分钟和60分钟采血测血中cAMP。本型患者有cAMP升高反应，提示本型患者周围靶细胞对TH有反应。
4. 血清泌乳素（PRL）：本型或全身型患者基础血PRL可升高，亦可正常；对TRH反应正常或呈过分反应，且T₃抑制试验不能使之恢复正常，溴隐亭不仅可使PRL基础水平和对TRH的反应恢复正常，且可使升高了的TSH也恢复正常。
5. Southern印迹杂交、寡核苷酸探针杂交、聚合酶链反应和限制性内切酶长度多态性分析可鉴定于TH受体基因的异常。

碘甲亢

少数人在碘的摄入量长期增加时，诱发碘甲亢（iodine-induced hyperthyroidism）甚至Graves病。碘甲亢在缺碘区和非缺碘区均可发生。有报道高碘地区甲亢的患病率是低碘地区的2～3倍，一般发生于服碘1～6个月内。补碘6个月后的发病率反而降低。碘甲亢分为两种类型。

1. Ⅰ型碘甲亢：基本病因在甲状腺，往往原来患有临床型毒性结节性甲状腺肿，服药（如胺碘酮）前有结节性甲状腺肿，高功能结节在补碘后TH合成增多，多见于老年人，血TSAb阴性；需用抗甲状腺药物或¹³¹I治疗而发生甲减者较少。
2. Ⅱ型碘甲亢：发病基础在于药物/碘剂对甲状腺的损害，其本质是碘所致的亚急性甲状腺炎，甲亢是甲状腺内原有的TH释放入血的结果。多见于年轻者，甲状腺多呈弥漫性肿大，血TSAb阳性，且常伴有IL-6升高。由于高碘直接破坏甲状腺滤泡，甲减的发生率高，治疗只需停用碘剂，不需要抗甲状腺药物或¹³¹I治疗。

Ⅰ型与Ⅱ型碘甲亢的鉴别十分重要，鉴别的主要依据是原有的甲状腺病史、¹³¹I摄取试验和B型超声。2型患者可用糖皮质激素治疗而Ⅰ型则用抗甲状腺药物治疗。如果暂时无法鉴别，可试用糖皮质激素加抗甲状腺药物治疗。过氯酸盐曾是20世纪60年代治疗甲亢的一种药物，因毒性大而停用。近年来发现，低剂量过氯酸盐对碘甲亢有良好治疗效果。美国FDA自1961年以来进行了1项关于过氯酸盐的研究，过氯酸盐存在于食物、地表水、地下水、炸药、鞭炮、化肥和汽车气囊中，每天摄入0.08～0.39μg/kg不发生甲状腺功能障碍和其他不良反应。

滤泡状甲状腺癌伴甲亢

一般情况下，滤泡状甲状腺癌有浓聚碘的能力，但很少能使之转变为有活性的TH，因此出现甲亢的病例极少。但是，极个别的甲状腺癌组织可分泌大量TH，或转移到甲状腺以外的癌组织分泌大量TH，而引起甲亢症状，某些甲状腺癌病灶切除后，垂体分泌TSH增多，造成残存的癌组织或转移灶产生TH增加而引起甲亢。有一种情况不属于甲状腺癌组织引起甲亢范畴，即患者患甲状腺癌前已有Graves病存在。肿瘤转移时，不易与腺瘤相区别。多呈圆形或椭圆形肿物，切面褐红色，常被结缔组织分隔成小叶状，可伴有中心坏死及出血。癌细胞形成滤泡状或腺管状，细胞有轻度异型性，可有“共壁”滤泡形成。常侵犯包膜、淋巴管、血管等，可见到静脉内癌栓。滤泡癌尚有一些特殊亚型，如见到多数癌细胞胞质内充满嗜酸性颗粒，称为嗜酸性细胞癌（Hürthle cell carcinoma）；透明胞质时称为透明细胞癌。滤泡状癌与乳头状癌并存时称为“混合型癌”。

患者有甲亢症状，可发生于任何年龄，男性较多。一般病程较长，生长缓慢，少数近期生长增快，常缺乏明显的局部恶性表现，肿块直径一般为数厘米或更大，多为单发、实性、质韧、边界不清，多中心癌灶比例13%～16%。以血行转移为主，较少发生淋巴结转移，骨、肺、脑为常见转移部位，其次为肝和皮肤。癌组织有较强的摄¹³¹I能力。血清T₃、T₄升高，TSH降低，¹³¹I显像见癌组织部位呈“热”结节征象。如癌组织切除后仍有甲亢表现，则证明为转移灶引起的甲亢。

甲状腺炎伴甲亢

α-干扰素所致的甲状腺炎主要见于应用α-干扰素治疗的丙型病毒性肝炎患者，部分病例有甲亢表现，血T₃、T₄升高，TSH降低，TgAb和TPOAb阳性，但TSAb阴性。α-干扰素使用史和丙型病毒性肝炎病史有助于鉴别。

异常甲状腺刺激物所致的甲亢

绒毛膜上皮癌、葡萄胎、睾丸胚胎瘤、胃肠及血液系统肿瘤、前列腺癌、乳腺癌及子宫癌等产生TSH类似物，造成甲亢。大部分只有实验室检查改变，而无明显临床症状，可能与外周组织对TH的敏感性下降有关。个别患者有不耐热、多汗、心悸、乏力、体重下降等症状，一般无甲状腺肿大。血TT₃、TT₄升高，TT₃/TT₄比值降低，TRH兴奋试验无反应或反应低下。当原发病除去后，甲亢随之而愈。

临床上，遇到年龄超过50岁的男性患者，以乏力、无力为主要表现，无明显高代谢症群，不伴甲状腺肿大、突眼及眼征，应警惕是否为肿瘤所致的异源性TSH综合征。甲状腺B超和核素扫描一般正常，无增生或肿瘤表现。胸部和腹部B超、CT、MRI等可能发现肿瘤。异源性TSH综合征应与常见的甲亢尤其是淡漠型甲亢鉴别。淡漠型甲亢多见于老年患者，起病隐袭，症状不典型，高代谢症群、眼征、甲状腺肿均不明显。主要表现为神志淡漠、乏力、嗜睡、反应迟钝、消瘦明显；有时仅有厌食、腹泻等消化道症状，或表现为不明原因的阵发性或持续性心房颤动，易合并心绞痛和心肌梗死。

垂体TSH瘤

当患者对抗甲状腺药物治疗抵抗，或甲亢经手术/¹³¹I治疗后复发时，要想到垂体TSH瘤可能，如血TSH和T₃与T₄同时升高，其可能性更大。垂体TSH瘤除有甲亢表现外，还伴有垂体瘤的影像特征和相应的临床表现。

卵巢甲状腺肿伴甲亢

罕见。B超和核素碘扫描有助于诊断。一旦确诊手术治疗。

Graves病与多种其他疾病鉴别

1. 与非毒性甲状腺肿鉴别：非毒性甲状腺肿无甲亢症状与体征。甲状腺摄¹³¹I率增高，但高峰不前移。T₄正常或偏低，T₃正常或偏高，TSH正常或偏高。TRH兴奋试验反应正常。引起弥漫性甲状腺肿大的其他疾病有慢性甲状腺炎、甲状腺髓样癌等，一般不会与Graves病混淆。
2. 与伴有TSH降低的非Graves病疾病鉴别：除Graves病外，引起血TSH降低的其他临床情况有：①非Graves病所致的甲状腺性甲亢：多数情况下，血TSH降低意味着血T₃和T₄过多。当TSH＜0.1mU/L时，FT₄必然升高，偶见于甲亢患者伴碘缺乏、甲状腺功能正常的Graves病、毒性甲状腺瘤、毒性甲状腺结节或甲状腺炎伴甲亢。以上情况引起的TSH抑制在T₃和T₄转为正常后，血TSH降低仍可维持数个月左右，此段时间内（如抗甲状腺药物或¹³¹I治疗）评价甲状腺功能的最恰当指标是FT₄。②甲状腺毒症：外源性TH引起的甲状腺毒症有进食含TH的药物或动物甲状腺病史，血TSH降低，发病急而维持时间较短。③严重的躯体疾病：伴血TSH降低的原因有低T₃综合征、使用多巴胺或糖皮质激素。④其他：如妊娠、急性精神病、老年人等。
3. 与神经精神疾病鉴别：主要应与以下几种情况鉴别：①神经症：可有神经症甚或神经精神症群，可有心悸、出汗、失眠等类表现。但患者无食欲亢进，心率在静息状态下无增快。查体可有手颤，活动后心率增快，但无甲状腺肿及突眼。甲状腺功能检查正常。②更年期综合征：有情绪不稳定，烦躁失眠、出汗等症状，但更年期综合征为阵发潮热与出汗。发作过后可有怕冷，甲状腺不大，甲状腺功能正常。③抑郁症：测定甲状腺功能正常可资鉴别。
4. 与心血管疾病鉴别：甲亢对心血管系统的影响较显著，如心动过速、脉压增大。老年人甲亢有些症状不典型，常以心脏症状为主，如充血性心力衰竭或顽固性心房颤动，易被误诊为冠心病或原发性高血压。甲亢引起的心衰、房颤对地高辛治疗不敏感。老年人甲亢易与收缩期高血压混淆，临床降压治疗效果欠佳者须注意排除甲亢。
5. 与糖尿病鉴别：糖尿病的“三多一少”症状与甲亢的多食、易饥有相似之处，特别是少数甲亢患者糖耐量低减，出现尿糖或餐后血糖轻度增高。糖尿病患者亦可出现高代谢症状，但无心慌、怕热、烦躁等症状，甲状腺不肿大，甲状腺部位无血管杂音。
6. 与消化系统疾病鉴别：甲亢可致肠蠕动加快，消化吸收不良，大便次数增多，临床常被误诊为慢性结肠炎。但甲亢极少有腹痛、里急后重等表现，镜检无红、白细胞。有些患者消化道症状明显，可有恶心、呕吐，甚至出现恶病质。对此，在进一步排除消化道器质性病变的同时应进行甲状腺功能检测。以消瘦、低热为主要表现者应注意与结核、癌症相鉴别。
7. 与单侧突眼鉴别：需注意与眶内肿瘤、炎性假瘤等鉴别，眼球后超声检查或CT可明确诊断。
8. 与一般肌病鉴别：Graves病肌病应与非甲亢性肌病、低钾性周期性瘫痪、重症肌无力鉴别。
9. 与多汗症鉴别：多汗症（hyperhidrosis）可见于多种临床情况，一般分为全身性多汗症和局部性多汗症两种。除甲亢和嗜铬细胞瘤外，全身性多汗症还见于下丘脑综合征、类癌综合征、交感神经链肿瘤、卟啉病、POEMS综合征、心动过速、慢性肺病与肺功能衰竭、过度饮酒以及某些药物（如拟交感神经递质药物）或毒物（如重金属、合成化合物、工业毒物或杀虫剂）中毒。如果患者的血清T₃/T₄与TSH正常，全身性多汗主要与交感神经过度刺激有关。虽然局部性多汗症不存在与甲亢的鉴别问题，但全身性多汗症可仅表现为手掌多汗症（palmar hyperhidrosis）或腋下多汗症（axillary hyperhidrosis），应予以特别注意。

Graves病眼病与其他眼病鉴别

眼球突出的病因很多，一般可分为以下6种：

1. 急性眼球突出：外伤所致眶内壁骨折、眶内气肿、眶内出血所引起的眶内血肿所致；
2. 间歇性眼球突出：多由于眶内静脉曲张、血管瘤及淋巴管瘤，反复性眶内出血、眶内静脉淤血所致，且多在低头时眼球突出更明显；
3. 搏动性眼球突出：最常见为眶尖或眶周及动静脉瘘，90%为颈内动脉破裂与海绵窦相通；当眶上壁发育不全或外伤后伴有脑膜或脑膨出时，眼球也可有搏动性突出；
4. 炎症性眼球突出：眶内或眶壁相邻组织的急性炎症，如邻近鼻窦炎，慢性炎症如假瘤、结核瘤等；
5. 非炎性眼球突出：循环障碍引起的水肿，乳突囊肿、肿瘤、眼外肌麻痹、轮匝肌松弛及球筋膜松弛，以及淀粉样变性、结节病引起的眼球突出；
6. 假性眼球突出：常见于各种原因引起的眼球增大，如先天性青光眼（水眼）、先天性囊性眼球、轴性高度近视及角膜葡萄肿等。

75%以上的TAO都有甲亢所致的全身表现，诊断不困难。困难的是那些眼部表现早于甲亢全身表现及甲状腺功能正常的甲状腺眼病，这些患者的甲状腺功能检查应包括T₃、T₄、TSH、TRAb等，其中最有鉴别意义的是TRAb，阳性（90%以上）支持TAO，但阴性不能排除诊断。甲状腺功能正常眼病中，30%～50%的TRH兴奋试验无反应或呈低反应。甲状腺性甲亢的病因鉴别和诊断程序见图2-3-15。

1. 眼肌炎：眼肌炎（orbital myositis）常见于成年女性。病变为单侧性，急性期伴有局部疼痛、组织肿胀、眼肌活动障碍、复视、突眼和充血；慢性期可累及双侧眼肌。
2. 眼眶炎性假瘤：原因不明，以眶内肿块样非特异性炎症为特征。病理上分为淋巴细胞浸润型、纤维细胞增生型及混合型，3种类型可相互转换。该症可累及眶内组织，当累及眼外肌者（肥大性肌炎）时易与TAO混淆。肥大性肌炎多为单条肌肉受累，病变多侵犯肌肉止点，大部分患者通过球结膜可见肌肉止点处充血，CT扫描可发现肌肉止点明显肥大。肌肉纤维化可造成眼部偏斜及眼球运动障碍，但极少累及提上睑肌，因此无眼睑回缩及迟落征。
3. 颈动脉-海绵窦瘘：由于眼眶静脉压增高，使眶软组织充血，可见多条肌肉肥大，但多有搏动性眼球突出、眼上静脉扩张及眶部血管杂音，无眼睑回缩及迟落征。
4. 眼外肌被动性肿大：眶内占位病变的压迫或直接侵犯使眼外肌肥大，但多有占位性病变的其他体征。
5. 眼外肌病变：眼外肌的囊虫病或肌肉内血管瘤均可使肌肉肥大，但多为单条肌肉且具有各自的临床特征，无眼睑回缩及迟落征。
6. 视网膜母细胞瘤：视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）常早期转移至眼眶而使眼球突出。应与其他眼眶肿瘤、绿色瘤、慢性网状内皮细胞增生症以及甲状腺功能亢进所致突眼鉴别。本病常为单眼患病，外生性视网膜母细胞瘤容易形成突眼。瘤组织由视神经和眶裂进入颅内，超声显像或颅脑CT扫描可确定诊断。绿色瘤系急性白血病的特殊类型，始发于眼眶骨膜而致眼球突出，多为一侧，血象与骨髓象符合急性粒细胞白血病的改变。