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生长激素缺乏症怎么治疗?(内分泌学 腺垂体疾病)

导语:生长激素缺乏症怎么治疗?属于内分泌学下的腺垂体疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 生长激素缺乏症怎么治疗?主题,主要讲述生长激素缺乏症等方面医学知识。

未经治疗的生长激素缺乏症(GHD)至成年后遗留永久性身材矮小。完全性GHD、生长速度慢的部分性GHD和慢性肾衰竭所致的生长障碍对GH的疗效较好。骨骺已融合者用GH治疗无效,滥用GH制剂还可能导致糖尿病、多毛、股骨头滑脱或肿瘤复发。继发性GHD由颅中窝瘤、颅咽管瘤、垂体瘤或颅内感染与肉芽肿病变引起,其预后不佳。由于躯体疾病引起的身材矮小必须针对原发病进行病因治疗,不能盲目使用GH制剂。

目前,临床应用的rhGH和人GH结构完全相同,rhGH的成功应用使GHD儿童能够基本达到正常身高。儿童GH缺乏性身材矮小的治疗目的是使患者尽量保持正常身高。确诊为GHD者需给予重组的人GH(rhGH)治疗。美国FDA批准的rhGH适应证是:

  1. GHD患儿(特发性矮身材的对象是非GH缺乏的不明原因身材矮小,或身高低于同性别、同年龄儿正常参比值的2.25SD以上,或预计其成年身高在-2SD以下者);
  2. AIDS相关的代谢病和消瘦;
  3. Prader-Willi综合征;
  4. 宫内生长迟滞(IUGR)患儿出生后持续矮小者;
  5. 成人GHD替代治疗;
  6. Turner综合征、生长障碍与特发性矮小症、SHOX基因突变不伴GHD患儿和Noonan综合征;
  7. 短肠综合征;
  8. 儿童肾移植前肾衰相关性生长障碍。

运动和锻炼作为基础措施和GH补充的辅助治疗

GH和IGF-1具有较强的合成代谢作用,而运动和体育锻炼可促进GH和IGF-1的合成与分泌,并能维持至运动后的一段时间及每天的GH分泌率,GH补充/替代治疗又可增强患者的运动和体育锻炼耐力,提高最大摄氧量(maximal oxygen uptake,VO2max)、通气阈值(ventilatory threshold)、脂肪酸可用性和骨量。因此,运动和体育锻炼应作为GHD的基础治疗和GH补充/替代的辅助治疗。此外,应给予足够的优质蛋白质,因为蛋白餐能有效刺激GH的分泌。

rhGH促进生长发育

对GHD最理想的治疗是用GH补充/替代治疗。早期应用可使生长发育恢复正常。但是,影响GH治疗疗效的因素很多,如GH的剂量、疗程、开始治疗时的身高、生长速度、年龄等。但是,所有这些因素都只能部分解释患者对GH的个体差异,更重要的因素可能来自GH受体(GHR)本身,即GHR的多态性。GHR的多态性来自GHR基因的外显子3、外显子6和外显子10。其中外显子3多态性是决定增高反应的关键因素。由于在一般情况下,GHR的多态性是未知的,故很难事先预期治疗个体对GH的反应。

1985年,美国FDA首先批准应用rhGH。第一代rhGH由大肠杆菌合成蛋氨酸GH,它是在人的GH的氨基末端附有一额外的蛋氨酸残基,在一定程度上影响了GH三级结构,且有抗原性。第二代rhGH属于不含蛋氨酸的GH单体,其一级和二级结构均与天然GH(22kD)相同,较蛋氨酸GH的抗原性低,但提纯步骤复杂,价格昂贵。第三代rhGH采用分泌型技术,产生的rhGH结构与天然GH完全相同。rhGH治疗可根据美国内分泌学会的GH治疗指南(endocrine society clinical practice guideline)进行。临床应用rhGH必须有明确的适应证。rhGH不能滥用于青少年增高和竞技目的,滥用不但不能获得期望的疗效,有时还会带来严重后果。如果一时不能确定病因,可试用GH或IGF-1治疗1个疗程,无效者应停用。

rhGH治疗入选标准

我国rhGH治疗IGHD患者的入选标准是:

  1. 身高低于同年龄同性别正常儿童2个标准差以上;
  2. 生长速率每年<4cm;
  3. GH药物激发试验(两次)的血清GH峰值<10μg/L,其中GH峰值<5μg/L为完全缺乏,GH峰值>5μg/L为部分缺乏;
  4. 骨龄延迟>2年;
  5. 患者处于青春发育前期(TannerⅠ期);
  6. 体检未发现先天性遗传代谢性疾病及染色体畸变;
  7. 药物治疗前血清T3、T4及TSH正常,肝、肾功能及血、尿常规正常。

临床上,可获得较好疗效的治疗对象是:

  1. 完全性GHD者至少两项GH兴奋试验的GH峰值≤5~7μg/L。
  2. 部分性GHD者生长速度慢,兴奋试验中血GH峰值在5~10μg/L或7~10μg/L。但需注意,有些属正常身材矮小儿童的兴奋试验结果可能也在此范围内。
  3. 有头颅放射治疗或中枢神经系统受损病史者虽兴奋后的血GH峰正常,但夜间GH分泌谱低于正常。
  4. 慢性肾衰竭所致的生长障碍。
  5. 患有Crohn病、青少年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis)、囊性纤维化(cystic fibrosis)和营养不良症的儿童如伴有生长障碍可试用治疗,治疗的最佳时间窗是青春期前或青春发育的早期。

此外,FDA还批准用rhGH治疗Turner综合征、Noonan综合征、Prader-Willi综合征、慢性肾衰、矮小同源框基因缺陷症(short stature homeobox-containing gene deficiency,SHOX-D)、先天性低体重儿(small for gestational age,SGA)、儿童慢性肾病和特发性矮小症。GH制剂禁止使用于其他原因所致的矮小症(如遗传性矮小综合征、软骨发育不良综合征、呆小病、心因性矮小症等)或意欲增高者。

治疗剂量和方法

rhGH的治疗与其他激素补充/替代治疗有所不同,不是随年龄而增加剂量,相反,一般都是随年龄而减少剂量。按完全性GH缺乏的补充/替代量计算,其有效剂量规律是:儿童>成年女性>成年男性>老年女性>老年男性。

原来,rhGH的治疗剂量按GH产生率计算得出,但实际上多按临床经验决定。该药的常规剂量为每天25~50μg/kg,在此剂量范围内,增加剂量会提高生长反应,但两者不呈线性关系,剂量增倍,生长反应只增加1/3,故应根据价格-效果方程式,按体表面积或体重计算rhGH剂量。对已进入青春期者,建议剂量偏大,可用至每周1.0~1.3U/kg,分6~7次于睡前皮下注射,目的是仿效正常青春期的高GH分泌方式,克服青春中后期的GH抵抗,获得如同正常人的青春期身高突增。成人型GHD主要为GH补充/替代治疗。国际GH协会推荐初始计量为0.3mg/d(无需考虑体重)。美国FDA推荐用量为每天6μg/kg,最大剂量不超过每天25μg/kg(35岁以上者每天不超过12.5μg/kg)。多数人认为,每日给药比每周注射2~3次的疗效提高25%。间歇治疗(治疗6个月,停药3~6个月)的效果不如连续治疗。临睡前注射使血GH于睡后升高,而采用夜晚注射具有更佳的效果。

既往用肌肉注射避免GH抗体形成,但皮下注射同样是安全有效的。在注射rhGH后,血GH比自发性GH分泌者高,高水平GH的持续时间比正常脉冲长。GH的促生长作用是通过产生IGF-1来实现的,但由于IGF-1主要是旁分泌激素,因此很难由血IGF-1来判断rhGH的长期治疗效果。

疗效观察与分析

  1. 身高和生长速度:第1年生长速度可达8~15cm,第2年仍稍高于正常生长速度,但第3~4年则降到正常的生长速度。有人总结194例GHD患者用重组人生长激素(Genotropin,健豪宁)治疗1年的效果,青春前期患儿的生长速度由(3.3±1.4)cm/年升至(9.3±2.6)cm/年,青春期患者则由(4.0±1.2)cm/年升至(8.4±1.4)cm/年。北京协和等医院用rhGH治疗特发性GH缺乏性矮小症患儿1年,生长速度由(2.8±1.0)cm/年增至(13.1±2.5)cm/年,骨龄无明显增加,rhGH用量为每周0.5~0.7U/kg,分6~7次注射。用rhGH治疗的GHD患儿,身高、生长速度和血IGF-1是评价生长反应的主要指标;但测定IGFBP-3因无年龄因素的影响而更适合于年幼儿童,优于血IGF-1。血瘦素在治疗后显著降低,开始rhGH治疗时的瘦素水平以及治疗后的变化能反映长期生长反应。
  2. 肌力和肌容量:尚无肯定结论。一些资料显示,长期用rhGH治疗可增加肌力和肌容量,但短期治疗该作用不明显。
  3. 其他因素:除rhGH的剂量和注射频率外,影响疗效的因素还有:①治疗前身材越矮小及生长速度越慢者,生长反应越好;②治疗的第1年由于有追赶生长,生长速度增加最明显,持续治疗后生长速度逐年减慢;③rhGH治疗不仅要考虑所达到的身高,而且应持续到形成峰值骨量之后才能停药;④继发性GHD比原发性GHD的治疗效果好,这是因为继发性GHD患者在患病前已正常生长数年,丢失的生长潜力较少。

不良反应

注射rhGH的局部及全身不良反应较少,但应注意rhGH治疗的下列潜在危险性:

  1. 胰岛素抵抗:短期使用后,胰岛素敏感性降低,但长期应用数年后,胰岛素的敏感性反而恢复至治疗前水平;
  2. 可能使已有糖尿病倾向的患者演变为2型糖尿病或使亚临床型甲减变为临床型甲减,但证据不足。肥胖2型糖尿病使用GH对糖尿病病情可能有不良影响,但需要进一步观察确定;儿童GHD患者伴有2型糖尿病时可以继续使用;
  3. 心脏不良反应:如果GHD患者未接受GH治疗,心血管病风险增加,而接受GH治疗者的心血管病风险降低;一般患者使用GH后可改善心肌收缩和扩张功能,但能增加老年患者的左心室质量。
  4. 肿瘤风险:下丘脑-垂体肿瘤的风险不增加,但建议治疗前和治疗过程中注意监测;在恶性肿瘤未治愈前,禁止使用GH治疗。患有恶性肿瘤的儿童使用GH可能增加肿瘤复发风险,但无证据支持GH治疗增加成年患者肿瘤发病或复发的风险。
  5. 其他不良反应:可能引起头骨骺脱位或股骨头滑脱而致跛行或髋部及膝部疼痛,产生GH抗体。

rhGH治疗失败和GH治疗试验

垂体功能减退患者出现生长障碍的原因不单是GH缺乏,性腺功能减退是重要的原因。对已确诊为GHD者应进行GH补充治疗,如果为GH不敏感综合征,则给予IGF-1治疗;治疗中定期观察病情变化。在rhGH治疗过程中,GH的促生长作用将随疗程的延长而逐渐下降,但只要继续治疗,其作用至少能达到正常的生长速度,此种情况不可视为GH治疗失败。临床上,如rhGH应用不当,难以取得应有疗效,常见于以下情况:

  1. 治疗过晚,骨骺已经融合或接近融合;
  2. 用量过小或治疗未按要求进行;
  3. 用rhGH治疗后迅速产生抗GH抗体;
  4. rhGH疗程太短(<6个月)或虽然接受了长期治疗,但因药品或依从性原因而经常中断治疗;
  5. 诊断错误,如GH抵抗性矮小症、原发性IGF-1缺乏症、软骨发育不全、营养不良、呆小症(克汀病)、脑中线-视神经发育不良症等;
  6. 合并多种垂体激素缺乏或躯体性疾病、脊柱放疗等;
  7. 同时伴有亚临床甲减或垂体激素缺乏症,或补充的糖皮质激素过量。

其他药物治疗特殊患者

  1. 小剂量性腺类固醇激素:小剂量性腺类固醇激素具有GH分泌的“点火(priming)”作用。如果排除了上述因素且rhGH疗效不佳时,女性患者可试用混合雌激素(Premarin,倍美力)1mg/d或雌二醇1~2mg/d,男性患者试用睾酮25~50mg/d口服。
  2. 芳香化酶抑制剂:骨龄的进展决定于雌激素对骨生长板(growth plate)的作用。在男孩中,睾酮在芳香化酶的作用下转化为雌二醇,而芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors)可延长生长板的生长期,使躯体的线性生长和青春期发育延迟。在GH缺乏所致的矮小症中,骨龄进展是GH补充/替代治疗的主要障碍,芳香化酶抑制剂可阻碍躯体长高。因而该类药物常与rhGH联合应用。第3代药物可抑制体内98%的芳香化酶活性,阻滞睾酮向雌二醇,雄烯二酮向雌酮及16羟-雄烯二酮向雌三醇的转换,不良反应轻。福美坦(formestane)25~50mg/d,达峰1小时,半衰期8.9小时,最大抑制使雌二醇下降62%±14%。可用于治疗体质性青春期发育延迟、特发性矮小症和生长激素缺乏症。此外,亦可用于McCune-Albright综合征、睾酮中毒症(testotoxicosis)和先天性肾上腺皮质增生所致的矮小症的治疗。治疗过程中应追踪骨密度(BMD)和血脂变化。该类药物对精子生成是否有影响尚无定论。
  3. 促GH分泌剂:促GH分泌剂(GH secretagogues)及其非肽类似物可促进内源性GH释放,但其效果较GH差。葛瑞林是一种新发现的内源性GH促分泌剂,通过与垂体GHRP受体结合产生促进生长、改善代谢紊乱的作用。
  4. IGF-1:美国FDA批准IGF-1用于儿童原发性IGF-I缺乏症的治疗。但是,IGF-1的最佳适应证应该是GH抵抗综合征。治疗的具体指征是身高标准差计分(height SD score)≤—3和血清IGF-1标准差计分(IGF-1 SD score)≤-3的患者。2005年以来,已有重组人IGF-1(rhIGF-1)供应,主要用于GH不敏感综合征和严重矮小症的治疗,但其疗效并不理想,这说明GH本身对骨骼生长板有不可补充/替代作用。rhIGF-1的主要不良反应是软组织的淋巴样增生、毛发增粗和肥胖。
  5. 神经递质:目前试用于临床治疗GHD身材矮小的神经递质有多巴胺和可乐定。Huseman等报道联合应用GH及L-多巴的12例GHD中,有6例生长速度比单用任一药物高。可乐定是中枢性α2受体激动剂,其主要作用可能是释放GHRH。Pintor等用可乐定治疗22例体质性生长迟缓的儿童,14例生长加速在头6个月治疗作用最大,随着服药时间的延长,生长速度减慢;有些患者停药后仍有生长加速;另一些患者停药后再次用药的生长速度减慢。体质性生长迟缓儿童常有暂时性垂体功能减退,在青春前期作GH兴奋试验时反应迟钝,在青春期发育开始后GH反应正常。
  6. GnRH激动剂:GnRH激动剂(GnRH-agonist)可延长青春发育期,有利于GH的补充/替代治疗,因此有人试用GnRH激动剂加GH联合治疗,但疗效不一。
  7. GHRH:GHRH治疗仅用于GH分泌障碍较轻的下丘脑性GHD患儿(严重的GHD儿童仍用rhGH治疗)。北京协和医院给15例特发性GH缺乏性矮小症患儿皮下注射24μg/kgGHRH1~44,共半年,14例的生长速度由(3.1±0.3)cm/年增至(8.4±0.5)cm/年。在24小时内,每3小时脉冲给予GHRH1~40,使其生长速度增快,24小时或夜间每3小时 GHRH脉冲能导致下丘脑性GHD患儿的GH脉冲式分泌及生长速度增加,GHRH用量为每天16~25μg/kg,分2次注射。近年研制了可口服或鼻内吸入的GHRH制剂,它们的促GH分泌作用是特异的,不激活垂体的腺苷环化酶,不抑制GH的分泌。但GHRH因个别患者出现严重不良反应而于2008年停用。

密切监测成年期GH补充的不良反应

成年期GHD应用GH治疗对增加瘦体重(肌肉容量)和骨量,减轻肥胖和高胆固醇血症等有一定帮助,尤其在进入成年的早期,纠正GH缺乏有重要意义。但如指征不强,要尽量避免使用。

综合治疗其他GH相关性矮小症

  1. GHD伴垂体激素缺乏症:垂体激素缺乏症应同时补充相应的靶激素,如T3/T4、糖皮质激素和性腺激素等,否则GH的疗效不佳。部分GHD患者可有多发性垂体激素缺乏,因此在GH治疗的同时要监测T4、皮质醇、性激素、AVP。GH治疗可使潜在的下丘脑性甲减病情加重。若患儿对GH反应不理想,或血清T4水平降至正常值以下,应及时补充甲状腺素。确有肾上腺皮质功能减退者应长期补充可的松。必要时可给小剂量的促性腺激素或性激素以诱发青春发育。体质性生长发育迟缓者可用氧雄龙(oxandrolone),1.25mg/d或2.5mg/d,有诱导青春期发育作用,加速生长。
  2. 原发性IGF-1缺乏症:IGF-1治疗对GH激素不敏感综合征的患者有效。理论上推测,IGF-1也可用于IGF-1缺乏症的治疗。目前IGF-1仅限于ⅠA型单纯性GH缺乏伴GH激素抗体及对GH治疗不敏感者。IGF-1有发生低血糖可能,使用时应严密监测血糖变化。
  3. 慢性肾衰:最佳治疗方案是肾移植。治疗目的是使血钙、磷水平恢复正常,抑制继发性甲旁亢,逆转骨骼的组织学异常,阻止和逆转软组织的钙磷沉着。在治疗原发病的基础上,还包括控制血磷、补充钙剂和维生素D。当甲旁亢症状严重时,可用骨化三醇(calcitriol)口服给药,抑制PTH的过度分泌。如PTH仍然明显升高,99mTc的摄取率无抑制,应行甲状旁腺切除术。在以上治疗的基础上,GH对慢性肾衰所致的矮小症的身材增高有一定作用。
  4. Turner综合征:本症治疗的目的是使患者在青春期出现第二性征发育和人工月经周期,使其在心理上得到安慰。主要治疗措施为性激素补充/替代治疗,一般用雌激素/孕激素序贯治疗。一般从12岁左右开始用雌激素补充/替代治疗,炔雌醇5μg/d或己烯雌酚0.25mg/d,每月服21天,4~5个月后,在每个周期的12~21天加服甲羟孕酮5mg/d口服或黄体酮10~20mg/d肌注。2~3年后雌激素逐渐增加至炔雌醇10~15μg/d或己烯雌酚0.5~1.25mg/d。雌激素治疗促使性征发育和月经来潮。1997年美国FDA正式批准GH制剂用于Turner综合征的治疗,但治疗剂量、疗程及长期疗效均未明确,大剂量GH治疗能使患者的身高基本达到正常。
  5. Noonan综合征:性激素缺乏者可在青春期给予性激素补充/替代治疗。生长迟缓可用GH或IGF-1治疗。对已有青春期发育,但能确定进入青春期发育前期者,可试用小剂量性腺类固醇激素诱导青春期发育。(袁凌青 廖二元)