雄激素受体和致癌基因的关系(男科学 非激素依赖性前列腺癌的分子特征)

1941年Huggins和Hodges首先发现前列腺癌（PCa）细胞依赖雄激素刺激生长，提出雄激素阻断治疗PCa，手术或药物去势成为晚期PCa治疗的金标准。但雄激素完全阻断治疗却难以防止PCa疾病的进展，部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。临床上，通常将应用雄激素完全阻断但疾病仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）。

研究表明在雄激素依赖性PCa细胞株研究中发现配体结构区T877A点突变能改变雄激素受体（AR）的功能，这样不仅雄激素，而且孕激素、雌二醇等都能激活AR，甚至非固醇类抗雄激素制剂亦能激活AR，这使雄激素去除治疗AIPC无效。T877A点突变在晚期PCa中也被证实存在。其他被证实能影响AR功能的点突变有V715M、701A等。

前列腺癌为一异质性疾病，其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚不十分清楚，研究着重于以下几方面。

雄激素受体信号

研究表明AR可能是与DNA作用的受体复合物的一部分，这一受体复合物内有许多辅因子、雄激素共激活因子，能增强或抑制AR的转录活性。AIPC的发生与AR的过度表达有关已得到证实，而AR的过度表达与不同的生长因子及细胞因子激发有关已在AIPC细胞中得到证实，这些因子包括表皮生长因子、胰岛素样生长因子-1、角质细胞生长因子和白介素-6等。已有研究还表明AR可不依靠雄激素与蛋白激酶信号和受体酪氨酸激酶信号相互作用。Craft等研究表明Her2/neu在雄激素缺乏的状态下能过度表达，并且在AIPC细胞中能激活AR，而这种激活不能被氟他胺阻断，提示由Her2/neu酪氨酸激酶激活所激发的信号能提高AR的反式激活功能。同样，Signoretti等发现雄激素依赖性PCa向雄激素非依赖性转变时，Her2/neu表达提高。另外，AR的复因子和共激活因子的变化也能影响AR的功能，这一点已经在体外PCa的研究中得到证实。Hellawell等应用胰岛素样生长因子受体-1反义寡核苷酸或反义RNA转染人AIPC细胞株DU145，并应用顺铂、米托蒽醌、紫杉醇处理后培养表明能显著抑制IGF-IR蛋白表达水平，提高细胞对化疗药物的敏感性，进一步表明下调IGF-1R能提高药物诱导的细胞凋亡。这些研究表明信号传导系统在AIPC的发生过程中起着重要的作用，通过阻断这些信号的传导而抑制AR的活化，能够达到治疗的效果。

信号传导系统

AIPC前列腺细胞的增殖、存活依靠于生长因子、细胞外基质和其他刺激物产生的信号激活细胞边缘受体。这些信号被依次传递至细胞核内，导致转录因子的激活，从而提高或降低调控细胞增殖、分化和凋亡的基因的表达水平。其中这些信号的改变，都能影响细胞的增殖、分化和凋亡，使PCa向AIPC发展。

受体酪氨酸激酶信号RTKs

包括许多生长因子受体，如EGF受体、PDGF受体、VEGF受体、FGF受体等。一般细胞外信号与靶细胞膜上相应RTK结合，激活膜内相应的酪氨酸激酶进入细胞内，再通过胞质第二信号传导分子间的相互作用传至核，调控细胞增殖、转化及其他细胞反应，维持细胞正常的生态平衡。在GFs信号传递联锁中的任何改变，均可导致生长异常或无控增殖。RTKs的过度表达能影响细胞的存活和生长。有研究表明，表皮生长因子在PCa中表达与PCa由激素依赖性向非激素依赖性转变时其表达水平提高有关。Sirotnak等研究证实应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839能够显著抑制AIPC细胞的生长，联合应用bicalutamide抑制效果更加明显，也证实了受体酪氨酸激酶在AIPC的发生及治疗中的重要价值。

凋亡调节异常

近来不少学者从凋亡的角度研究了AIPC的发生机制。去势后，绝大多数前列腺上皮细胞和雄激素依赖性肿瘤细胞可发生凋亡，但却不能引起AIPC细胞的凋亡。Bcl-2是一种抗凋亡基因，其过度表达可以抑制细胞的凋亡而阻碍或延迟正常细胞分化，有助于肿瘤的发生。正常前列腺中Bcl-2只在基底内皮细胞有少量表达，而在不同分期的PCa及激素治疗后转移的PCa中广泛表达。Raffo等应用免疫组化技术发现，在正常人前列腺分泌上皮无Bcl-2蛋白表达，而在PCa尤其是AIPC，其表达显著增高。当PCa细胞系LNCaP被Bcl-2的cDNA转染移植于裸鼠后，肿瘤的形成时间缩短，生长不再依赖雄激素。一些抗肿瘤药物如泰素和长春花碱通过诱导Bcl-2磷酸化而使之失活，致使凋亡发生，对AIPC的治疗有一定的效果。

雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）的治疗研究进展

AIPC细胞生长不依赖雄激素，因此单独激素治疗的疗效不佳，需要非特异性治疗，包括化疗、放疗及基因治疗途径的配合。

1993年Kelly和Scher发现应用抗雄激素药物治疗反应良好的PCa患者，长期应用后，症状复发并有加重，前列腺特异性抗原（PSA）水平升高，撤除氟他胺后，症状迅速好转，PSA亦下降，故称之为抗雄激素撤除综合征，研究还证实抗雄激素撤除综合征的发生与AR的突变有关。PCa内分泌治疗开始多应用抗雄激素治疗，长期应用后易发生AIPC。Oefelein等发现PCa发展至AIPC通常需要44个月，有较高PSA浓度的患者易发生AIPC，因而临床应用雄激素阻断治疗前应了解PSA浓度，治疗时应结合PSA监测水平及时停用抗雄激素药物，防止AIPC的发生。AIPC一旦发生，应及时改用其他激素治疗。研究表明，开始即应用联合阻断雄激素治疗的PCa患者，停用激素后PSA能维持较长时间低水平，而且对再次应用抗雄激素治疗有良好的反应。发生AIPC后的用药是一个值得研究的课题。