双胍类口服抗糖尿病药物（二甲双胍等）的作用、禁忌及副作用(糖尿病学 糖尿病口服抗糖药物治疗)

双胍类抗糖尿病药物主要有苯乙双胍（降糖灵、DBI）、二甲双胍（盐酸二甲双胍、迪化糖锭、美迪康、格华止、降糖片）和丁双胍。目前临床上使用最多的是二甲双胍，由于苯乙双胍和丁双胍的副作用，现在临床上基本不用。

双胍类药物的作用机制

1. 在肝细胞膜水平上，恢复胰岛素对腺苷环化酶的抑制能力，从而减少肝糖原异生，减少肝糖原的输出。
2. 增加外周组织中胰岛素受体的数目和亲和力，使Try-K活性增强，降低胰岛素抵抗，增加外周组织对葡萄糖的摄出和利用。
3. 抑制细胞氧化酶系统，增强周围组织对葡萄糖的无氧酵解代谢。
4. 提高GLUT-4的转位（主要在肝脏、骨骼肌和脂肪细胞）。
5. 减缓肠道对葡萄糖的吸收速率。

双胍类药物的作用特点

苯乙双胍（phenfomin，DBI）：半衰期2～3小时，可持续4～6小时，每片25mg，每日25～150mg，分次口服。长期应用除有胃肠道反应外，还能使血乳酸升高及诱发乳酸性酸中毒（LA），尤其是老年人，故国外已禁用或淘汰。

二甲双胍（metformin，MET）：半衰期1～5小时，持续6～8小时，诱发血乳酸升高及乳酸性酸中毒的机会较苯乙双胍明显减少，目前仍为双胍类降糖药的常用药物。

二甲双胍与磺脲类降糖药作用的不同在于：①二甲双胍不刺激胰岛素分泌，但血糖控制效果与磺脲类相似；②不引起体重增加，在肥胖者还能减轻体重；③单药治疗不引起低血糖；④能改善胰岛素抵抗，避免高胰岛素血症；⑤能改善脂肪代谢；⑥不经肝脏代谢，以原型由尿排泄，易于清除；⑦并能保护心血管免受损害；⑧二甲双胍继发性失效率与磺脲类相似；⑨UKPDS研究证实，二甲双胍可显著降低2型糖尿病患者的致死或非致死性心血管事件风险，并使全因死亡率、糖尿病相关死亡率、糖尿病相关终点发生率分别降低36%、42% 和32%。

适应证

1. 肥胖的2型糖尿病患者在无肝、肾功能受损，缺氧性疾病等禁忌证的情况下首选。
2. 使用磺脲类降糖药血糖仍未达到良好控制的2型糖尿病患者，可与其合用增强降糖效果。

禁忌证

1. 肾功能损害　血清尿素氮和肌酐高于正常者，当服用双胍类药物时易引起该类药物的积聚而诱发乳酸性酸中毒。
2. 肝功能损害　糖尿病患者伴有肝脏功能异常时，可使小肠产生的过多乳酸在肝脏代谢受阻，易产生血中乳酸增多或乳酸性酸中毒。
3. 胃肠道伴有较严重疾病者，如：活动性消化性溃疡、长期消化不良、长期大便次数增多等。
4. 糖尿病伴有急性并发症时。
5. 孕妇　因为药物能通过胎盘易引起胎儿发生乳酸性酸中毒。
6. 患者处于严重应激状态，如严重感染、大手术、急性心脑血管疾病等。
7. 身体处于缺氧状态　如心、肺功能不全。因为双胍类药物可加重缺氧造成乳酸生成增加，引起乳酸性酸中毒。美国糖尿病学会（ADA）和欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究学会（ESC/EASD）指南都指出心衰和严重心、肺疾病患者慎用二甲双胍。
8. 既往有过乳酸中毒的患者。
9. 高龄的2型糖尿病患者，年龄≥80岁。
10. 维生素B₁₂、叶酸、铁缺乏者。
11. 酗酒和酒精中毒者　因为酒精能增强双胍类药的降血糖作用，并使血乳酸增高。
12. 明显的视网膜病变，严重的高血压，也应禁忌。

副作用

一、消化系统：食欲减退、恶心、呕吐、腹部不适、胃肠平滑肌痉挛、腹泻、口中有金属味等。副作用的发生率与药物剂量有关。

二、乳酸增高及乳酸性酸中毒：苯乙双胍比二甲双胍发生乳酸性酸中毒多见。Bergman等报告1965～1977年苯乙双胍不良反应报告中，乳酸性酸中毒发生人数为50例，死亡人数是19例；由于出现严重的乳酸酸中毒，并由此造成死亡的发生率大约40%～50%。由于苯乙双胍出现严重的乳酸酸中毒，国外已于1978年11月15日退市；二甲双胍发生乳酸性酸中毒发生率为3/10万人/年，其死亡率也可高达50%。葡萄糖通过糖酵解后生成丙酮酸，丙酮酸在缺氧的情况下，由乳酸脱氢酶催化下转化为乳酸。在正常状态下乳酸产生量不多，对体内的酸碱度影响不大，但在运动和低氧的情况下，烟酰胺腺嘌呤核苷酸（NADH）蓄积，抑制了乙酰辅酶A的形成，使丙酮酸通过无氧代谢形成乳酸，乳酸在体内的产生量就要成倍上升，以致影响体内的酸碱代谢，重者可至乳酸性酸中毒。肾功能不全、心衰及严重心肺疾病、严重感染和手术、低血压和缺氧以及酗酒等都可以出现缺血、缺氧，导致体内乳酸蓄积，而出现酸中毒。

乳酸性酸中毒的临床表现和其他原因引起的代谢性酸中毒一样，患者常感全身倦怠、乏力、恶心、呕吐、厌食、腹痛、呼吸深快、进行性意识障碍、嗜睡，直至昏迷；还可伴有脱水、心动过速、低血压、循环衰竭、痉挛。通过血乳酸、动脉血pH、二氧化碳结合力、阴离子间隙、HCO₃^-、血丙酮酸等测定，可以确诊。主要诊断标准为：①血乳酸≥5mmol/L；②动脉血pH≤7. 35；③阴离子间隙＞18mmol/L；④ HCO₃^-＜10mmol/L；⑤CO₂结合力降低；⑥丙酮酸增高，乳酸/丙酮酸≥30∶1。乳酸性酸中毒＋糖尿病病史或符合糖尿病诊断标准，可诊断为糖尿病乳酸性酸中毒，通常血酮体一般不升高。双胍类药物引起乳酸性酸中毒的发生机制包括：增加葡萄糖在组织的利用，降低血糖；抑制肌细胞中微粒体膜的磷酸化作用，提高糖的无氧酵解；阻止肝细胞胞浆中丙酮进入微粒体，抑制肝脏和肌肉等组织摄取乳酸，导致乳酸增加；伴有肝、肾功能不全的糖尿病患者更易发生。

三、个别患者可出现皮疹。

四、长期使用可能造成维生素B₁₂吸收不良，二甲双胍治疗一年后，7%的患者出现血清B₁₂水平降低，但极少引起贫血。

2型糖尿病应用双胍类抗糖尿病药物时的注意事项

1. 尽量不用DBI，若使用时剂量＜75mg/d。
2. 有缺氧性疾病，如严重感染、严重心肺疾病、脑供血不足、冠心病、低血压、手术、酗酒、肾功能不全、贫血等慎用或不用。
3. 由于二甲双胍主要以原形由肾脏排泄，故在肾功能减退时使用二甲双胍可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒发生的风险，因此肾功能障碍者禁用[血清肌酐水平男性≥132. 6μmol/L（1. 5mg/dl），女性≥123. 8μmol/L （1. 4mg/dl），肌酐清除率＜60ml/min]。乳酸主要在肝脏进行有氧代谢，肝功能不全的患者可造成乳酸升高，为避免乳酸性酸中毒的发生，肝功能不全者应避免使用。由于二甲双胍在缺氧情况下容易诱发乳酸性酸中毒，因此ADA和EASD指南指出对于心衰和严重心肺疾病患者慎用二甲双胍。
4. 宜餐前服药，若有胃肠道反应者，可在餐中或餐后服用。
5. 有糖尿病急性并发症，如DKA、糖尿病高渗昏迷综合征、乳酸性酸中毒等禁用。
6. 定期复查血乳酸浓度、尿酮体。
7. 糖尿病患者使用血管内含碘造影剂时，肾脏负担增加，容易引起二甲双胍在体内蓄积，因此，在造影前及造影后48小时内暂停使用二甲双胍，并在肾功能再评估结果正常后，方可继续使用。心肺疾病和造影剂都容易诱发乳酸性酸中毒，因此，建议心内科冠状动脉造影前后48小时暂时停用二甲双胍。
8. 手术时暂停使用二甲双胍，直到手术后48小时，肾功能和尿量恢复正常后，方可继续使用。
9. 65岁以上老年患者慎用；年龄≥80岁的老年糖尿病患者，即使肌酐水平正常，由于其肌肉量减少，肌酐清除率低，所以也不宜使用二甲双胍。
10. 不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用。
11. 双胍类与呋塞米、西咪替丁合用可使其血药浓度增加；地高辛等可与二甲双胍竞争肾小管转运系统，两者合用时应密切监测肾功能；二甲双胍可增加华法令的抗凝倾向。当双胍类与上述药物合用时应该注意其副作用。