乳腺癌术后辅助治疗——化疗(乳腺肿瘤学 乳腺癌术后辅助治疗——化疗)

现代乳腺癌的治疗开始于100多年前的外科技术进步，强调完整切除肿瘤。但是，尽管肉眼肿块完整切除，很多似乎是局限性病变的患者却发生了复发或转移，最终死于乳腺癌。

成立于1957年的美国国家乳腺和肠道外科辅助治疗项目（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP）于1958～1961年开始了第一个由23个学术机构参加的乳腺癌辅助化疗的临床试验（NSABP B-01），结果显示围术期采用塞替派（thiotepa）单药治疗能显著提高绝经前女性的5年总生存率，10年随访后发现腋窝淋巴结阳性≥4个患者的生存率仍然存在差异。这是第一个临床试验证明全身辅助化疗是有效的，它能够改变部分乳腺癌患者的自然病程。Fisher等于1975年《新英格兰医学杂志》上发表了NSABP B-05试验论文，用口服2年美法仑作为辅助化疗治疗淋巴结阳性的乳腺癌，降低了治疗失败率，绝经前患者获益更显著。该试验是第一个大规模、随机并设立对照组的乳腺癌术后辅助化疗临床试验，它是辅助化疗发展史上的一个里程碑。随后，意大利Bonadonna等领导的CMF辅助治疗试验和美国Fisher等领衔的后续NSABP试验进一步确立了乳腺癌术后辅助化疗的作用和地位，它可以推迟或预防疾病的复发。

随后，分别花了约30年和约8年的时间确立了蒽环类和紫杉类药物在早期乳腺癌治疗中的地位，后者地位的加速确立主要归功于大规模、多中心的Ⅲ期临床试验的开展和应用了立足个体资料的meta分析。紫杉类药物包括紫杉醇（1992年上市）、多西他赛（1996年上市）和白蛋白结合型紫杉醇（2005年上市）。在紫杉类药物之后，尽管出现了对复发或转移性乳腺癌有效的化疗药物，如长春瑞滨、卡培他滨和吉西他滨等，但是许多临床试验的证据并未证明它们在乳腺癌辅助治疗中的价值。

许多乳腺癌辅助治疗的结论来自早期乳腺癌试验人员协作组（Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, EBCTCG）对前瞻性随机对照临床试验的meta分析。EBCTCG由一群世界知名的乳腺肿瘤学专家和统计学专家等组成，采用的统计方法是立足个体资料的meta分析。EBCTCG 2005年的meta分析显示多药化疗可降低23%的年复发率和17%的年死亡率。2012年该协作组在Lancet杂志上发表了一篇《比较不同多药化疗方案治疗早期乳腺癌》的文章，这项meta分析收集了123项随机临床试验约100 000例乳腺癌患者的数据，其中用于比较多药化疗与未化疗的共有32 000例，蒽环类与CMF方案的共有25 000例，紫杉类联合蒽环类方案与蒽环类方案的共有44 000例（与试验组比较，对照组使用了相同疗程的蒽环类药物共有10 000例，较多疗程的蒽环类药物共有34 000例）。该meta分析显示，如果在蒽环类方案化疗结束后加用紫杉类药物，能够降低乳腺癌死亡率14%。但是，在治疗组接受紫杉类药物的同时，如果对照组继续蒽环类药物治疗或者接受其他方案治疗，那么两组之间的死亡率无显著差异。4个疗程AC方案与6个疗程CMF方案是等效的，蒽环类药物累积剂量超过标准4个疗程AC的方案（如CAF和CEF方案）其疗效要优于CMF方案，死亡率降低约22%。在共有44 000例比较紫杉类联合蒽环类方案与单用蒽环类方案的临床试验中，紫杉类药物的疗效与患者的年龄、淋巴结状态、肿瘤大小和分化程度（中分化与差分化，很少肿瘤高分化的病例）、雌激素受体状态和他莫昔芬的使用等均无关。与不使用化疗相比，含紫杉类和蒽环类的方案与超过标准4个疗程AC的蒽环类方案治疗早期乳腺癌，可降低乳腺癌死亡率1/3，与患者年龄（直到至少70岁）和肿瘤临床病理特征无关。

目前在制订乳腺癌辅助化疗方案时，对临床实践影响最大的3个指南是St. Gallen专家共识、NCCN乳腺癌治疗指南和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）的《乳腺癌诊治指南与规范》（以下简称“CBCS指南”）。