拉帕替尼在HER-2阳性乳腺癌辅助治疗中的应用(乳腺肿瘤学 HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗)

拉帕替尼的作用机制：拉帕替尼（Lapatinib）是一种可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂（双激酶抑制剂），能有效抑制HER-1和HER-2酪氨酸激酶活性，抑制细胞内的EGFR和HER-2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，对内皮细胞生长因子和HER-2均有抑制作用。可有效地克服EGFR上调的补偿机制，而且对配体依赖性和非依赖性信号转导均有抑制作用。通过EGFR和HER-2的同质和异质二聚体阻断下调信号，从而抑制肿瘤的生长。

拉帕替尼的相关临床研究：有研究表明，拉帕替尼联合卡培他滨能有效延长对曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性转移性乳腺癌患者的至肿瘤进展时间（TTP），并且对脑转移病灶治疗有效；拉帕替尼联合来曲唑可显著延长绝经后激素受体阳性及HER-2阳性的转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。

Howard报道单用拉帕替尼治疗曲妥珠单抗耐药的乳腺癌患者，有效率为7.8%，稳定期达4个月者有41%，稳定期达6个月者有21%。Press报道拉帕替尼联合紫杉醇治疗HER-2过表达的初治晚期乳腺癌患者，与单一紫杉醇治疗比较，有效率分别是60%和36%，TTP分别是7.9个月和5.2个月。EGF 100151是一项随机对照的多中心Ⅲ期临床研究。将324例HER-2过表达的经蒽环类、紫杉类联合曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者分成两组。治疗组使用拉帕替尼1 250mg/d，卡培他滨2 000mg/m2，第1～14天，每21天为1个周期；对照组单用卡培他滨2 500mg/m2，第1～14天，每21天为1个周期。主要观察目标是TTP。2006年3月20日的中期结果显示，TTP的HR=0.49（95% CI=0.34～0.71，P<0.001），肿瘤进展的中位时间为8.4个月和4.4个月。中位无进展生存时间为8.4个月和4.1个月，HR=0.47（95% CI= 0.33～0.67，P<0.001）。治疗组除腹泻和皮疹较对照组增多外，其他方面无显著差异（包括心脏毒性）。这一研究结论表明，拉帕替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌患者优于单用卡培他滨。同时也表明，对于曲妥珠单抗联合方案治疗失败后，可考虑应用含酪氨酸激酶抑制剂联合化疗的新方案。

2007年美国FDA已批准拉帕替尼上市，用于治疗曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性晚期乳腺癌。其主要的不良反应为腹泻、皮疹等。拉帕替尼在晚期乳腺癌的治疗中取得了较好的疗效，已经获得HER-2阳性晚期乳腺癌治疗的适应证。目前正在进行一系列关于拉帕替尼在乳腺癌新辅助治疗及辅助治疗领域的临床研究。西班牙学者Baselga等在2010年SABCS会议上报道了Ⅲ期新辅助治疗临床研究（NeoALLTO试验）的结果，该研究旨在比较拉帕替尼与曲妥珠单抗联合紫杉醇新辅助治疗HER-2阳性乳腺癌的疗效。研究共入组455例HER-2阳性初治患者，随机分为3组：拉帕替尼+紫杉醇（LP）、曲妥珠单抗+紫杉醇（TP）和拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇（LTP）。结果显示，3组pCR分别为24.7%、29.5%和51.3%。LTP组pCR率显著高于TP组（P=0.000 1）。这一结果提示，在化疗基础上联合使用靶向药物的疗效可能优于单一靶向药物。ALLTO试验正在比较患者在接受标准方案化疗后接受曲妥珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼、曲妥珠单抗联合拉帕替尼的疗效。ALLTO试验将探索拉帕替尼在HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗中的价值，以及在曲妥珠单抗治疗基础上能否进一步提高HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗效果。