曲妥珠单抗的心脏不良反应(乳腺肿瘤学 HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗)

NSABP B-31和NCCTG N9831描述了在辅助治疗阶段曲妥珠单抗引起心脏毒性的范围和自然病程。两项实验的有效性和毒性最初的报道来自于一个将不包含曲妥珠单抗的对照组和两个包括曲妥珠单抗并同期接受紫杉醇的治疗组合并以后的联合分析。在最初的报道中，3年累积纽约心脏协会3～4级心力衰竭的发生率在B- 31试验中的曲妥珠单抗治疗组中明显高于化疗组（分别是4.1%和0.8%）。在N9831试验中，患者死亡（1例）或者3～4级心力衰竭的发生率在曲妥珠单抗治疗组中明显高于化疗组（分别是2.9%和0）。对于全部患者，有19%因心脏原因停止曲妥珠单抗治疗，14.2%因非症状性LVEF降低停止治疗，4.7%因症状性心脏毒性停止治疗。在B-31的后期分析中，心脏毒性的危险性在结束AC方案后的心功能处于边界状态的患者显著升高；那些在AC方案治疗之后LVEF稍高于正常值低限（如65%的患者。两项试验中患者的心脏事件并没有随着随访的延长而增加。在B-31研究中，5年来导致死亡的累积心脏毒性事件或3～4级心力衰竭的发生率在曲妥珠单抗治疗组和非曲妥珠单抗治疗组分别是3.8%和0.9%，这些结果与最初的报道相似。AC化疗之后序贯紫杉醇加曲妥珠单抗在6个月与9个月之后导致LVEF降低更多，但是在18个月时降至最低。除了AC化疗之后LVEF50岁、接受过蒽环类药物治疗以及基线LVEF水平在50%～54%，但是不包括左侧胸部肿瘤或放疗病史。在N9831研究的单独分析中，没有证据证明一开始同时使用曲妥珠单抗和紫杉醇（而非序贯）会显著增加严重不良反应的发生率。3年累积心脏事件的发生率在同时治疗组仅比序贯治疗组稍微增高。增加同时用药组心脏毒性风险的各种因素包括高龄、使用过蒽环类药物以及基线LVEF水平低（是指<55%但仍高于正常值低限）。

HERA临床试验中只有3.4%的患者因为心脏毒性而停止治疗，比北美试验中观察到的发生率要低。其主要原因可能是多数患者没有接受紫杉醇治疗。在北美试验中，与单纯化疗相比，联合用药组患者出现症状性和非症状性心脏毒性的概率均显著升高。而严重或症状性心力衰竭，或12个月以上的心脏毒性发生率没有增加。在北美试验中，心脏功能异常在多数患者中是可逆的。与心脏毒性相关的因素包括高剂量的蒽环类药物、其他化疗药物、基线LVEF水平低，以及体表指数较高（>25%）。

在BCIRG 006试验的3个治疗组中有一组患者接受不包括蒽环类药物的辅助化疗方案联合曲妥珠单抗治疗，结果显示多西他赛联合卡铂和曲妥珠单抗比曲妥珠单抗和蒽环类的方案以及AC方案序贯多西他赛有较低的严重心脏毒性事件发生率。对所有已发表的辅助化疗临床试验中的心脏毒性作meta分析。在10 955例患者中，接受1年曲妥珠治疗或者单纯化疗后出现临床3～4级症状性心力衰竭的分别为1.9%和0.3%，而非症状性LVEF降低的为13.3%和6.1%。

从目前多项临床试验的长期随访结果看，在辅助治疗中使用曲妥珠单抗后心脏事件的累积发生率较低；多在第1年即曲妥珠单抗治疗过程中其累积发生率有一个明显上升，而当治疗结束后其累积发生率则基本维持在相对稳定的水平，未呈现增长趋势。虽然在曲妥珠单抗辅助治疗阶段LVEF会较基线有所下降，但当治疗结束后多能逐步恢复或接近基线水平。换而言之，曲妥珠单抗的心脏毒性与蒽环类药物不同，前者多引起细胞功能障碍，呈可逆性发展，通过对症治疗和暂时停药可初步恢复心脏功能；而后者则多引起细胞死亡，呈慢性发展，且不可逆。

另外，BCIRG 006试验第三次分析结果显示，虽然AC-TH组和TCH组均能显著延长患者生存期，但前者更易发生3～4级左心功能下降（两组分别为21例和4例，P<0.001）和LVEF下降（两组分别为19例和9例，P<0.001），表明蒽环类药物与曲妥珠单抗联合使用会显著增加心脏不良反应。

鉴于曲妥珠单抗与化疗药物合用可能增加心脏不良反应，在治疗前后及治疗过程中应监控患者的心脏功能就显得相当重要，且对有心脏疾病基础的患者尤应重视。值得注意的是，在目前所有曲妥珠单抗辅助治疗的临床试验中均无任何有关蒽环类药物联合曲妥珠单抗的辅助治疗资料，其长期的心脏不良反应尚不能评价。因此，在临床实践中不推荐采用曲妥珠单抗联合蒽环类药物的辅助化疗。