乳腺癌辅助化疗的疗效预测(乳腺肿瘤学 乳腺癌术后辅助治疗——化疗)

根据辅助化疗的原则和适应证，推荐大多数早期乳腺癌患者接受辅助化疗，但并不知道患者是否真的能够从中获益，因此发现预测因子或预测工具就非常重要。过去人们一直在试图发现预测化疗疗效的因子，多数结论是来源于小样本的探索性研究、回顾性分析或亚组分析的结果，如激素受体阴性的患者从化疗中、从紫杉醇中和从剂量密集化疗中获益更多，激素受体阳性的患者从多西他赛中获益较多。不同临床试验给出的亚组分析结果又经常是矛盾的，使临床医师完全不知所措。最近，EBCTCG依据患者个体资料的meta分析显示，紫杉类药物的疗效与患者的年龄、淋巴结状态、肿瘤大小和分化程度（中分化对比差分化，很少有肿瘤高分化的病例）、ER状态和他莫昔芬的使用等均无关。

目前已经有一些成熟的预测工具，还有一些正在研究之中。但对于具体的接受辅助化疗的乳腺癌患者来说，还无法知道辅助化疗是否有效，只有到发现复发或转移的时候才知道辅助化疗是失败的。

疗效预测工具

Oncotype DX

Oncotype DX检测出的RS评分主要取决于ER相关基因、增殖相关基因和HER-2相关基因的表达程度，因此理论上它能够预测不同患者对内分泌治疗和（或）化疗的反应。以下临床试验的结果也佐证了这一点。在NSABP B-20临床试验中，揭示了Oncotype Dx能够预测不同组别患者对他莫昔芬治疗和（或）辅助化疗的获益。RS低危患者能从他莫昔芬治疗中受益，但不能从辅助化疗中受益；而RS高危患者能从CMF方案或MF方案辅助化疗中受益。更为重要的是，患者从辅助化疗中受益的程度与RS分值也有连续的线性关系。Albain将S 8814 Ⅲ期临床试验结果与Oncotype DX测定的受试患者RS分值进行统计学的相关性和整合分析。45%的S 8814入组患者提供了标本分析，其中RNA足够被用作RT-PCR者有367例（他莫昔芬148例，FAC序贯他莫昔芬219例）。通过10年随访，他莫昔芬与FAC序贯他莫昔芬在3个RS评分组的DFS分别为：①低危，60%对比64%，P=0.97；②中危，49%对比63%，P=0.48；③高危，43%对比55%，P=0.03。结果显示：在他莫昔芬治疗的淋巴结阳性患者中，RS评分有预后价值。在RS评分高危组患者中，加上FAC的患者能够获益。淋巴结阳性但RS评分低危的患者并不能从蒽环类为基础的辅助治疗中获益。通过RS评分，能更好地指导ER阳性、接受过他莫昔芬治疗的乳腺癌患者进行个体化治疗，防止治疗不足或过度治疗。

NCCN指南推荐，对于ER阳性、HER-2阴性、腋窝淋巴结阴性的患者，如原发肿瘤大小为0.6～1.0cm的中低分化或伴不良预后因素者，或肿瘤>1cm者，应考虑行Oncotype DX检测，进一步分析RS评分，对高危者予以术后辅助化疗（2B类证据），对低危者可不必要化疗。

在淋巴结阳性患者中，Albain等对参加S 8814 Ⅲ期临床试验的患者进行了Oncotype DX检测。作为FAC的获益预测，RS评分与治疗的相互作用也仅在前5年DFS中显示有意义（P=0.029），但以后并非如此（P=0.58）；而淋巴结状态无论在哪个时间段都有重要预后意义；OS分析结果与DFS相仿。RS评分高危组患者接受FAC方案化疗的患者能够获益，但是RS评分低危组患者并不能从以蒽环类为基础的辅助治疗中获益。

正在进行的一个大型临床试验TAILORx（the Trial Assigning Individualized Options for Treatment）有望揭示RS中危组患者是否能从辅助化疗中受益。这项临床试验计划从北美的900个临床中心入组至少10 000例ER或PR阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者。但将RS风险度分组作了调整，将RS低/中危和中/高危的界限分别调整为11分和25分。RS评分为11～25分的中危组患者，约占所有乳腺癌的44%，被随机分入单纯内分泌治疗组或内分泌治疗加化疗组。并且，对低危组的患者也将随访，以进一步证实其预后是否确实更好。

MammaPrint

MammaPrint虽然为预测预后而开发，但通过对患者的预后归组，也有望用于指导个体化治疗。

Mook等提示，对绝经后、淋巴结阴性的I～Ⅱ期乳腺癌患者，MammaPrint有助于发现需要做辅助化疗的乳腺癌患者。欧洲正在开展的大型临床试验MINDACT（Microarray in Node Negative Disease may Avoid Chemotherapy），有望最终揭示和证明MammaPrint对指导治疗是否有价值。这项临床试验计划共入组6 000例患者。在试验中，经传统病理风险评级和MammaPrint基因检测评级都归入高危组的患者将接受化疗，归入低危组的患者将不接受化疗。而对于传统病理风险评级和MammaPrint基因检测评级风险度结果不一致的患者，将随机接受或不接受化疗。

HER-2

对HER-2阳性者，蒽环类药物的疗效要优于CMF方案；对HER-2阴性者，CMF方案与含蒽环类药物方案辅助化疗的疗效相当。主要是由于蒽环类药物的疗效与拓扑异构酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ，TOP-2）基因过度扩增相关，而TOP-2基因和HER-2基因位于17号染色体相邻位点，在HER-2阳性乳腺癌患者中有25%～35%患者伴随TOP-2扩增。HER-2阳性也往往提示早期乳腺癌患者能够从紫杉类药物（紫杉醇和多西他赛）治疗中获益。

但是，最近发表的立足于个体资料的meta分析，选择比较蒽环类药物方案与CMF方案的辅助治疗临床试验，用FISH方法确认HER-2状态（分为扩增和未扩增两组）和TOP-2状态（分为扩增、缺失和阴性3组）。总共分析了3 452例患者的HER-2和3 102例患者的TOP-2A状态。在无事件生存方面，HER-2未扩增组的HR=0.89（95% CI=0.79～1.01）；HER-2扩增组的HR=0.71（95% CI=0.58～0.86）；交互影响P=0.048 5。在总生存方面，HER-2未扩增组的HR=0.91（95% CI= 0.79～1.05）；HER-2扩增组的HR=0.73（95% CI=0.59～0.89）；交互影响P=0.071。在无事件生存方面，TOP - 2A正常组的HR=0.88（95% CI=0.78～1.0）；TOP - 2A缺失组的HR=0.63（95% CI=0.46～0.87）；TOP-2A扩增组的HR= 0.62（95% CI=0.43～0.90）；交互影响P=0.051 3。在总生存方面，TOP-2A正常组的HR=0.89（95% CI=0.78～1.03）；TOP-2A缺失组的HR=0.68（95% CI=0.49～0.95）；TOP-2A扩增组的HR= 0.67（95% CI=0.46～0.98）；交互影响P= 0.160 8。提示尽管HER-2扩增联合TOP-2扩增或缺失可能会提示对蒽环类药物较为敏感。但是，目前证据不支持仅仅在HER-2扩增或TOP-2异常的患者中使用蒽环类药物。

Ki-67

USON 01062临床试验的探索性研究提示，Ki-67高表达（≥10%）患者能从添加卡培他滨的辅助化疗中获益。Penault-Llorca等发现，Ki-67高表达的ER阳性患者从多西他赛的辅助化疗中获益较多，ER阳性/Ki-67阳性和ER阳性/Ki-67阴性乳腺癌患者的5年DFS分别为84%和81%。

预测药物或给药方案的疗效

剂量密集方案作为乳腺癌术后辅助的常规方案，是否仅仅是特殊亚群的特殊方案，目前临床试验证据还不充分。Estevez等报道，多西他赛每周方案在乳腺癌新辅助治疗中的疗效与ER、PR及HER-2受体状态无相关性，但该研究总的病例数仅56例。最新研究表明，剂量密集化疗可以减少HER-2过表达对乳腺癌患者DFS和OS的负面影响。有文献报道，p53状态是剂量密集化疗疗效的预测指标，p53突变患者更适合选用剂量密集方案。CALGB C9741试验结果提示，激素受体阴性的患者可能从剂量密集型化疗中获益更多，为淋巴结阳性、高复发风险的乳腺癌患者的辅助化疗提供了新的思路。但是，这是亚组分析的结果，剂量密集方案的疗效与乳腺癌的临床特征、受体状态及其他生物靶分子的关系可能仍需要大规模的Ⅲ期临床研究依据。

预测单个化疗药物的疗效和耐药性。最近研究表明，富含半胱氨酸的酸性蛋白（secreted protein acidic rich in cysteine，SPARC）阳性肿瘤患者，使用白蛋白结合紫杉醇疗效较好。这可能是由于SPARC对白蛋白具有亲和力，能特异性地吸附紫杉醇白蛋白微粒，并聚集在肿瘤细胞上，最终进入肿瘤细胞，释放出细胞毒药物，杀死肿瘤细胞。SPARC是一种从多方面调节细胞功能的细胞外基质蛋白，与组织重建和肿瘤有关。SPARC在多种人类肿瘤中高表达，血浆中也可检测到。但是，乳腺癌患者与正常人群的血浆SPARC水平无显著差异。因此，将来的临床研究应该着重于生物标记的研究，发现真正能够预测紫杉类药物疗效的标记。

TOP-2基因异常（扩增或缺失）均可增加蒽环类药物的敏感性。拓扑异构酶为催化DNA拓扑异构体相互转变的酶类总称。Ⅱ型拓扑异构酶，有细菌中的DNA促旋酶、噬菌体T4的拓扑异构酶Ⅱ以及真核细胞中依赖ATP的拓扑异构酶Ⅱ等，参与DNA的复制和转录过程。Desmedt等的最近研究显示，TOP-2扩增，而不是蛋白表达，影响含表柔比星的新辅助化疗方案的病理学完全缓解率。目前立足于个体资料的meta分析的证据不支持仅仅在TOP-2异常的患者中使用蒽环类药物。