年轻乳腺癌生育相关问题(乳腺肿瘤学 年轻乳腺癌)

化疗对生育能力的影响取决于年龄大小、所用的化疗药物以及用药总量。一般来说，年龄越大、用药量越高，对卵巢功能的损害就越严重。≥35岁的危险性高于<35岁者。多种化疗药物会对生殖系统产生影响，烷化剂最易损害卵子和卵巢功能，而环磷酰胺是一种乳腺癌最常用的烷化剂。<40岁的女性，约有一半会在化疗期间停经，但多数在化疗结束后不久恢复月经。每例接受化疗的女性都有提前绝经的危险，有些甚至在化疗结束后直接进入绝经期。

晚育是发达国家的趋势，如德国平均生育年龄从1961年的22岁推迟到2008年的30岁。化疗可能影响卵巢功能达10年之久，加上5年内分泌治疗后卵巢功能自然衰退。对年轻乳腺癌患者实施化疗前应该讨论生育保留问题以及保留生育的方法、时间和费用。

生育能力的保护与保存

GnRHa保护卵巢功能

在激素受体阳性的乳腺癌患者禁止GnRHa与化疗同步使用，因为可能影响化疗的效果。激素受体阴性者则不受此限制。ZORO试验中位随访2年显示，化疗+戈舍瑞林（3.6mg）与单用化疗比较，月经恢复的中位时间无差异，而且2年后所有患者的月经都恢复。OPTION试验的结果提示戈舍瑞林对化疗后卵巢功能早衰没有影响。del Mastro应用曲普瑞林（Triptorelin）减少了19%的化疗引起卵巢功能早衰，但试验无数据证明对激素受体阳性患者复发以及生存无负面影响。Badawy报道80例<40岁的年轻乳腺癌患者随机接受FAC方案化疗6个周期或FAC+GnRHa，结果使用GnRHa可使89.6%患者恢复月经，而对照组仅33.3%。

保留生育能力的方法

GnRHa保护卵巢方法简单易行，但效果不肯定。其他的生育保留方法还有试管婴儿、胚胎冷冻、卵母细胞冷藏、卵巢组织冷藏和异种卵巢移植等。

胚胎冷冻保存是目前临床唯一可行的方法，但在获取胚胎时的激素刺激可能对激素敏感或激素不敏感的患者都有不利影响。Oktay报道含来曲唑和促卵泡素的刺激方案可获得满意胚胎数，同时保持血清低雌激素水平。为获取成熟的卵母细胞需要刺激卵巢功能，可能要推迟乳腺癌治疗时间2～6周。传统上乳腺癌手术距术后化疗为4～6周，如果生殖专家在手术前介入可以提早3周实施化疗。关于新辅助化疗与激素刺激尚缺乏资料。现将Hickey列举的当今生育保留方法及其优缺点归纳如下。

（1）试管婴儿和胚胎冷冻：冷冻胚胎被证实是一种成功保留生育能力的有效途径。首先，刺激卵巢多排卵，取出成熟卵子，在体外与伴侣或供体的精子结合，体外授精的胚胎被冷冻起来以备将来之需。每个冷冻胚胎植入子宫成功怀孕的概率是10%～25%。优点：相对有效地实现怀孕，临床可行。缺点：需要男伴，很可能增加雌激素水平，可能延误化疗时间，基因携带者将增加癌症风险传给后代。

（2）卵巢刺激和卵母细胞冷藏：首先刺激卵巢排出更多的成熟卵子，然后取出卵子冷冻。冷冻卵子的受孕率低于冷冻胚胎。优点：无需男伴。缺点：怀孕成功率低，很可能增加雌激素水平，可能延误化疗时间，基因携带者将增加癌症风险传给后代。

（3）卵巢组织冷藏和异种卵巢移植：适合于在化疗开始前没有时间刺激卵巢的女性。取出一侧或双侧卵巢，切成条状组织，其内含有生成激素的细胞和卵子。将这些卵巢组织冷冻，以后再移植回女性体内。移植成功者可以再次产生激素并生产成熟卵子。优点：无需男伴，不增加雌激素水平，不延误化疗时间。缺点：怀孕成功率极低，卵巢移植引起微转移，基因携带者将增加癌症风险传给后代，需要外科手术。

以上这些方法都有成功的报道，但过程繁琐，还有一些不利影响。总之，目前还没有找到保护卵巢功能的有效办法。医师和患者可以参考以上优缺点，共同选择生育保留方法。

生育问题

术后妊娠成为年轻乳腺癌患者特有的问题，对患者本人及其家庭均有十分重要的意义。据统计，在美国约有10%乳腺癌患者术后有生育需求。由于妊娠会导致女性体内性激素水平发生明显改变，可能对术后肿瘤复发及患者预后存在一定的影响，使多数患者和临床医师对乳腺癌术后妊娠存在顾虑。尽管怀孕对乳腺癌预后影响的临床研究很少，但一般建议治疗结束2年以后考虑生育问题，因为复发的风险在手术后1～2年达13.3%。回顾性资料提示怀孕并不影响乳腺癌的预后，相反5年、10年生存更优。乳腺癌治疗结束2年后怀孕比6个月有生存优势。年轻乳腺癌患者怀孕不影响预后的现象可以用“健康母亲效应”来解释，因为这些群体自我选择怀孕其本来就有良好的预后。Mueller比较了438例术后生育患者与2 775例术后无生育患者的预后，发现对于<35岁的年轻乳腺癌患者，无论肿瘤状态或治疗方式，术后10个月以后生育的乳腺癌患者的死亡风险均显著低于未生育患者。丹麦的一项全国性回顾性分析研究发现，与9 865例术后无妊娠患者相比，199例乳腺癌术后足月产患者死亡的相对危险度显著降低，术后自然流产患者的死亡风险也显著下降。Ives对123例术后妊娠与2 416例术后未妊娠患者的预后进行比较，结果显示术后妊娠患者的OS显著高于对照患者。芬兰和丹麦都已进行了乳腺癌术后妊娠对预后影响的分析研究，结果均提示乳腺癌术后妊娠患者预后优于未妊娠患者。到目前为止，相关文献均未报道术后妊娠对患者的预后有显著不利影响。

年轻乳腺癌患者术后妊娠的另一个焦点问题是术后多长时间后可以进行妊娠，并且不会影响患者预后。Mueller发现疾病诊断10个月后生育的患者预后与未生育患者类似，而术后2～5年内生育的患者死亡风险与未妊娠患者相比逐年下降。Ives也发现术后2年妊娠的患者预后较好。有研究显示乳腺癌患者术后1年内妊娠生育的婴儿发生早产和低体重儿的风险升高。术后妊娠对年轻乳腺癌患者预后影响的确切机制目前尚不清楚。目前认为妊娠后雌激素和孕激素水平的升高对乳腺的导管结构起促进增殖和分化的双重作用，妊娠的促分化作用有利于促使乳腺干细胞向正常的细胞分化，同时降低它们对致癌原的敏感性，带来长期的保护作用。可手术乳腺癌患者手术和辅助治疗后，部分具有化疗或放疗耐药性的肿瘤干细胞可能是疾病复发或转移的潜在风险。因此，妊娠所诱导的抑制乳腺干细胞和促干细胞分化的作用可能对疾病带来改善预后的影响。另外，妊娠导致体内雌、孕激素水平升高，其本身可能直接具有抗肿瘤的生物学效应。

他莫昔芬可以刺激排卵。有报道他莫昔芬引起子宫内胎儿颅面和生殖道畸形。因此，计划怀孕前2个月应停服他莫昔芬，以及服用他莫昔芬期间采取避孕措施。服用他莫昔芬5年的获益以及停服他莫昔芬带来的不利影响必须告知患者。目前没有任何措施可以消除因怀孕而停服他莫昔芬对DFS造成的不利影响。

化疗后有几条途径可以生育：①自然和辅助怀孕。许多女性在治疗后可以自然怀孕，如果化疗没有直接进入绝经期，自然怀孕为最佳选择。如果不能自然怀孕，还可能通过接受不孕症的治疗实现怀孕。②冷冻胚胎、卵子和卵巢组织。对于化疗后没有直接造成不孕或进入绝经期的女性，也可能希望以后怀孕，但由于不知何时会提前闭经，部分女性选择在乳腺癌治疗后冷冻胚胎、卵子和卵巢组织以备以后之需。③化疗不孕或提前绝经的女性可以接受供体卵或供体胚胎而怀孕。供体卵可与伴侣的精子结合形成胚胎，然后植入不孕女性的子宫。应用年轻、健康女性的卵子可增加成功怀孕的机会。④代孕，将不孕女性的胚胎植入其他女性的子宫称为代孕。⑤领养，适用于不能或不愿意成为具有生物遗传联系母亲的女性。

遗传咨询

1990年，Hall等发现染色体17q21与早发性家族乳腺癌相关。BRCA-1/2突变携带者，将有50%的概率将突变基因传给后代。避免的方法有捐卵、产前诊断、胚胎植入前的遗传性诊断（PGD）等，75%的BRCA-1/2突变携带者会接受PGD，还要考虑这些方法的敏感性。

乳腺癌相关基因

BRCA基因突变最常见。此外，与Cowden综合征相关的PTEN基因、与Li-Fraumeni综合征相关的p53基因、与Muir-Torres综合征相关的MSH2和MLH1基因似乎也可增加乳腺癌的风险。

BRCA-1基因突变携带者在40岁时患乳腺癌的概率达19%，终身患乳腺癌的概率为85%；BRCA-2基因突变携带者终身患乳腺癌的风险与BRCA-1相似，但发病年龄稍迟。BRCA基因突变也增加卵巢癌的发生概率。以德国为例，<35岁BRCA突变携带者患乳腺癌的风险约为12%（8%是BRCA-1，4%是BRCA-2）。

BRCA携带者的监测及预防措施

BRCA基因突变携带者的监测手段包括25岁后临床体格检查、钼靶、超声和MRI。BRCA突变携带者对侧乳腺癌的10年患病风险为30%～40%。

他莫昔芬或双侧卵巢切除可以预防对侧乳腺癌。双侧卵巢切除可以减少BRCA相关乳腺癌患者卵巢癌的发生，新近资料显示可改善生存。预后好的BRCA相关乳腺癌推荐双侧卵巢预防性切除。

避孕问题

很难通过临床试验来证明避孕药无害。禁止使用激素类避孕药，尤其是激素受体阳性乳腺癌患者，尽管只有少量乳腺癌患者的避孕资料。非激素替代的方法如避孕套、子宫帽、输卵管或输精管结扎是可取的。体外实验提示，低浓度黄体酮不会刺激乳腺癌生长。在芬兰17 360例子宫内低剂量黄体酮释放系统（LNG IUS）使用者中，没有增加乳腺癌的风险。小样本回顾性列队研究提示，LNG IUS不增加乳腺癌的风险。但亚组分析显示，LNG IUS使用者中患乳腺癌者诊断后继续使用LNG IUS预后差，故建议患乳腺癌后应及时取出LNG IUS。

2012年版NCCN有关年轻乳腺癌生育问题归纳如下：①虽然在化疗及其后一段时间患者会出现停经现象，但是多数<35岁患者会在停止化疗后2年内重新出现月经。②是否重新出现月经与能否生育无必然联系，特别是对仍然进行他莫昔芬治疗的患者。反之亦然，重新出现月经不一定具有生育能力。有关化疗后能否生育的资料有限。③一般来说，患者在进行化疗、放疗和内分泌治疗时不应该怀孕。④虽然目前资料有限，但是无论患者的肿瘤是何种激素受体情况，均不推荐含有激素类的避孕药物作为避孕措施。⑤可选择的避孕方式有宫内节育器或其他阻止卵子精子结合的方法。对于没有生育需求的患者，可以采用输卵管结扎术或性伙伴进行输精管结扎术。⑥目前还没有确切的方法能够完全保证化疗后患者的生育能力。⑦有生育预期的患者在化疗前可咨询生育专家。⑧保乳手术不是哺乳的禁忌证。但是，患侧乳腺的乳汁数量和质量可能不足，或是缺少某些必需的营养成分。化疗和内分泌治疗期间不宜哺乳。

（刘　健）