当前位置:
首页 > 代谢性骨病与软骨病 > McCune-Albright综合征(MAS)病因与发病机制(内分泌学 代谢性骨病与软骨病)

McCune-Albright综合征(MAS)病因与发病机制(内分泌学 代谢性骨病与软骨病)

导语:McCune-Albright综合征(MAS)病因与发病机制属于内分泌学下的代谢性骨病与软骨病分支内容。本篇围绕内分泌学 McCune-Albright综合征(MAS)病因与发病机制主题,主要讲述McCune-Albright综合征等方面医学知识。

McCune-Albright综合征(Albright综合征,MAS)又称为多发性骨纤维结构不良症(polyostotic fibrous dysplasia,POFD),属于G蛋白病中的一种。该病最早由McCune(1936年)和Albright(1937年)描述,临床以进行性多发性骨纤维损害、性早熟和皮肤咖啡色素(café-au-lait斑)为特征,少数患者可合并其他内分泌功能异常。

MAS占骨纤维发育异常病变的2%~4%,男女均可患病,但女性多见,男女比例为1∶3~1∶6。该病可发生于任何年龄,大多数在30岁前发病,平均发病年龄为8岁,均为散发,未见有家族发病或遗传病史的报道,说明MAS属于一种后天获得性基因突变性疾病。

McCune-Albright综合征(MAS)的病因未完全阐明。但1994年以来,该病的病因学研究有了突破性进展。

Gsα活化性突变导致MAS

Malchoff和Shenker等人首先通过对MAS患者的组织和细胞分子生物学检测,发现患者细胞内广泛存在的鸟苷酸结合蛋白(guanine nucleotide binding protein,G蛋白)中的兴奋性G蛋白(Gs,由α、β、γ三个亚基组成)α亚基基因突变。当Gs的功能受损时,细胞内的cAMP堆积引起细胞内cAMP增高。后者刺激G蛋白-cAMP依赖性受体(如ACTH、MSH、TSH、FSH、LH受体等),使相关靶激素的作用增强或抵抗(如PTH抵抗导致骨质软化和佝偻病)。

Gsα亚基的活化增加了腺苷环化酶效应基因的催化活性,细胞内cAMP蓄积,cAMP结合到PKA(蛋白激酶)的调节亚基,通过PKA的催化亚基逐一释放活化型PKA,影响复合蛋白的磷酸化。催化亚基置换酸化蛋白CREB和CREM,使CREB、CREM活化从而增加Fos的表达。Fos是c-fos的产物,与Jun结合形成转录因子AP-1,AP-1可增加增殖相关的基因表达,产生的效应是抑制骨钙素的表达(磷酸化抑制)。活化型Gs下调骨钙素水平,促进前成骨细胞增殖,而其分化受抑制,导致骨纤维发育不良和骨组织畸形。

另外,Gsα基因(GNAS1)突变时,即使缺乏LH,卵巢亦持续活化从而导致性早熟。GNAS1位于第20号染色体的长臂上,目前已报道的突变类型达20多种,位点遍及整个基因;突变热点为R201C或R201H,导致其活化性功能改变。GNAS1突变导致信号转导自动激活,临床表现为散发性内分泌腺肿瘤综合征和MAS。杂合子失活性突变则引起显性遗传性骨营养不良症[Albright hereditary osteodystrophy(AHO)]。在AHO中,以第7个外显子的4bp缺失较为常见。到目前为止,GSα在所有表达细胞中均为等位基因同时表达,因此,GNAS1突变是一种体细胞基因突变,但父传等位基因的突变是决定患者有无PTH抵抗的关键因素。

黑色素细胞分泌黑色素增多引起皮肤色素沉着,故出现皮肤café-au-lait斑。近年认为,褪黑激素缺乏可能也与骨纤维发育不良有关。我们的一个病例研究未发现GNAS1突变,也推测可能存在褪黑激素的缺乏,因为褪黑激素的缺乏可解释患者的性早熟。

骨纤维结构不良(fibrous dysplasia,FD)是McCune-Albright综合征的典型表现之一,有时伴有肾磷消耗(renal phosphate wasting),后者是引起骨纤维结构不良与骨矿化障碍的原因之一。现已发现,在骨纤维结构不良组织中的成骨细胞和骨源性前身细胞分泌FGF23,并且不受血磷、PTH等的调节,因而使血VD和血磷降低,尿磷增多,此与X性连锁低磷血症性佝偻病十分相似。

NF-1基因缺陷参与MAS发病

1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,von Reckling hausen病)基因(NF-1)为一种肿瘤抑制基因,其编码的蛋白质产物为神经纤维蛋白(neurofibromin),与GAP相关结构域作用,下调Ras蛋白的表达,并认为MAS的发病与NF-1基因缺陷有关。神经纤维蛋白1423位点位于GAP相关结构域内,因而MAS与神经纤维蛋白可并存,但NF-1基因的1423位点突变与MAS无关。