高尿酸血症与痛风的治疗(内分泌学 核酸代谢性疾病)

早期诊断和早期治疗能使大多数患者正常生活。30岁以前出现初发症状的痛风患者的病情更为严重。对晚期患者进行积极治疗，痛风石可溶解，关节功能和肾功能障碍可得到一定改善。20%的痛风患者发生尿酸或草酸钙结石，有尿路梗阻和感染等并发症，并可伴有继发性肾小管间质病变。未经治疗的进行性肾功能障碍常并发高血压、痛风性关节病、肾病、肾石病、糖尿病等。本病的治疗目标为：

1. 迅速终止急性关节炎发作；
2. 控制尿酸性肾病与肾石病，保护肾功能；
3. 慢性高尿酸血症者的治疗目标是使血尿酸维持在360μmol/L（6.0mg/dl）以下；
4. 伴肥胖或代谢综合征者要同时控制其他指标（包括体重），减少并发症的发生。

高尿酸血症长期防治的建议方案是：

1. 每年有2次以上痛风发作或关节受损者，首先用偏光镜证实痛风石诊断；
2. 首选别嘌醇，100～300mg/d；不能耐受者改用febuxostat治疗；
3. 治疗4～8周后监测血尿酸，＜0.30mmol/ L者继续别嘌醇口服；尿酸＞0.30～0.36mmol/L而无痛风发作者撤除秋水仙碱、NSAID和糖皮质激素，用别嘌醇单药继续治疗；尿酸＞0.30mmol/L且伴痛风发作者增加别嘌醇用量（100mg/d）或将原来剂量加倍；
4. 血尿酸＞0.30mmol/L伴痛风发作和痛风石，且尿尿酸＜1.5mmol/24h者改用febuxostat治疗，并加用苯溴马隆（100mg/d）或丙磺舒（500mg，2次/天）；
5. 希望清除结石者必须使血尿酸控制在0.30mmol/L以内，不能达到该目标值时考虑用pegloticase治疗。高尿酸血症的药物及其用法见表6-35-3。

用于控制痛风患者高尿酸血症的药物

注：XOI：xanthine oxidase inhibitor，黄嘌呤氧化酶抑制剂；UrO，urate oxidase，尿酸氧化酶；NSAID：nonsteroidal anti-inflammatory drug，非类固醇类消炎药；*苯溴马隆曾因严重不良反应而于2003年停用。

生活干预降低血尿酸水平

大部分高尿酸血症是可以预防的。通过节制饮食，避免大量进食高嘌呤食物（鱼肉、海鲜、动物内脏、蟹黄、火腿、香肠、花生、蘑菇、豆类、豆制品等），严格戒酒，防止过胖等可明显降低血尿酸水平，减少痛风发作。避免过度劳累、紧张、受寒、关节损伤等诱发因素也相当重要。不宜使用抑制尿酸排出的药物。

饮食中蛋白质的摄入量应限制在1g/（kg·d）左右。由于果糖摄入过多导致体内腺嘌呤核苷酸产生增多，进而促进尿酸生成，故应少食富含果糖的食物（尤其是代谢综合征和肥胖患者）。动物内脏（心、肝、肾、脑）、蛤蜊、蟹、蚝、沙丁鱼、酵母等均为高嘌呤食物，应限制食用。肉类、鱼虾类、豌豆、菠菜等亦含一定量嘌呤，可适量选用。蔬菜、水果、牛奶、鸡蛋不含嘌呤，可任意选用。饮酒是诱发关节炎急性发作的重要因素之一，因此除禁酒外，对于任何酒精性饮料均应严格节制。患者还应戒烟，避免劳累、受凉。此外，鼓励多饮水，以利于尿酸排泄，预防尿路结石形成。

终止关节炎急性发作并预防复发

首先应绝对卧床休息，抬高患肢，避免受累关节负重，持续至关节疼痛缓解后72小时方可逐渐恢复活动。同时，应尽早予以药物治疗使症状缓解。延迟用药会导致药物疗效降低。急性痛风处理程序与方法见下图。

急性痛风的处理程序与方法

注：血清尿酸水平决定别嘌醇的每日剂量，在肾功能正常情况下，其剂量可达到800mg/d；碱化尿液用枸橼酸盐类，可同时预防肾石病；COX-2：cyclooxygenase-2，环氧化酶-2；PPI：proton pump inhibitor，质子泵抑制剂。

秋水仙碱

对控制痛风急性发作具有显著疗效，为痛风急性关节炎期的首选用药之一。秋水仙碱可与微管蛋白结合而阻断其构成，同时可抑制LTB4和C5α产生，进而抑制受累关节局部组织中多形核白细胞的趋化运动，使关节炎症状迅速缓解。常规剂量每次0.5mg，1次/小时；或1mg/次，每2小时1次，直至关节疼痛缓解或出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应时停药。一般48小时内剂量不超过7mg。通常用药后6～12小时内可使症状减轻，约90%的患者在24～48小时内完全缓解。对口服秋水仙碱后消化道反应剧烈者，可将1～2mg秋水仙碱溶于10～20ml生理盐水中，于5～10分钟内缓慢静脉注射。其后可根据需要，每隔6～8小时注射1mg，24小时内总量不超过4mg；肾功能减退者控制在3mg内。静脉注射时药物外漏可引起组织坏死。对于尚不能确诊的关节炎，可选用秋水仙碱进行诊断性治疗。

除胃肠道不良反应外，部分患者发生骨髓抑制、肝功能损害、脱发、精神抑郁、上行性麻痹、呼吸抑制等。因此，有骨髓抑制及肝肾功能损害者使用该药时，剂量应减半，并密切观察不良反应。不良反应与药物剂量有关，口服较静脉注射安全性高。极少数患者使用秋水仙碱后发生急性心功能衰竭和严重室性心律失常而导致死亡。反复应用秋水仙碱控制痛风或家族性地中海热症状后，可抑制成骨细胞矿化功能，导致骨矿化不良和骨折不愈合，有时还引起异位骨化。如发生秋水仙碱中毒，患者出现全血细胞减少（缺乏），应用粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）。秋水仙碱治疗效果不满意者可改用febuxostat（黄嘌呤氧化酶抑制剂）治疗。

非甾体类消炎剂

无并发症的急性痛风性关节炎发作首选非甾体类消炎药物，特别是不能耐受秋水仙碱的患者尤为适用。非甾体类消炎剂与秋水仙碱合用可增强止痛效果。餐后服用可减轻药物对胃肠道的刺激。吲哚美辛（消炎痛）促进尿酸排出。开始剂量50mg，每6小时1次。症状减轻后逐渐减为25mg，2～3次/d；或布洛芬0.2～0.4g，2～3次/ d，通常2～3天内使症状得到控制。保泰松或羟基保泰松的作用与吲哚美辛相似。初始剂量0.2～0.4g，以后每4～6小时0.1g。症状好转后减为0.1g，3次/d。吡罗昔康的作用时间长，20mg/d，1次顿服，偶有胃肠道反应。长期用药应注意周围血白细胞和肝肾功能。萘普生的抗感染作用较强，为保泰松的11倍，镇痛作用为阿司匹林的7倍，胃肠道反应较小。口服0.25g，2～3次/d。

选择性环氧化酶-2抑制剂（cyclooxygenase-2 selective inhibitors，COX-2 selective inhibitor）塞来考昔（celecoxib）、罗非考昔（rofecoxib）、依托考昔（etoricoxib）和氯米考昔（lumiracoxib）的抗炎作用较强，常规剂量效果不佳时可短期加用糖皮质激素，但消化道反应常见，严重者可导致消化性溃疡或急性消化道大出血。

糖皮质激素

对急性关节炎发作具有迅速缓解作用，但停药后容易复发，且长期服用易致糖尿病、高血压等，故不宜长期应用。仅对秋水仙碱、非甾体类消炎药治疗无效或有禁忌证者短期使用。一般用泼尼松10mg，每日3次。症状缓解后逐渐减量，以免症状复发。亦可将ACTH 40U加入葡萄糖溶液中静脉滴注，每日1次；或肌内注射40～80U/d。单一关节受累者给予己曲安奈德（triamcinolone hexacetonide）5～20mg关节内注射，常可使症状得到缓解。

其他药物

少数关节疼痛剧烈者可口服可待因30～60mg，或肌内注射哌替啶（度冷丁）50～100mg。另外，临床上广泛应用乐尔膏穴位贴敷加车前子茶治疗痛风性关节疼痛，起效时间快，镇痛作用强。

长期控制慢性高尿酸血症

应适当进行生活方式调整，以降低血尿酸水平。此期患者尚需定期进行血尿酸监测，确保血尿酸水平经常控制在目标范围之内。对经饮食控制等非药物治疗后血尿酸浓度仍超过475μmol/L（8mg/dl）、24小时尿尿酸排泄量＞6.54mmol，或有明显家族史者，即使未出现关节炎、痛风石、肾石病等临床表现，也应使用降低尿酸药物，同时注意避免各种诱发急性关节炎的因素。经上述治疗，关节炎不易控制、症状反复发作者，可用小剂量秋水仙碱进行维持治疗，0.5～1mg/d。用药过程中，应密切注意骨髓抑制作用，并定期复查肝肾功能。

降低血尿酸药物为本期治疗的主要用药，治疗目标为血尿酸在360μmol/L（6mg/dl）以下。应用降低血尿酸药物的适应证包括：

1. 经饮食控制后血尿酸仍超过416μmol/L（7mg/dl）者。
2. 每年急性发作2次以上者。
3. 有痛风石或尿酸盐沉积的X线证据者。
4. 有肾石病或肾功能损害者。

降低血尿酸药物主要包括抑制尿酸合成与促进尿酸排泄两类，两者均无抗炎止痛作用。通常，根据肾功能及24小时尿酸排泄量选择药物。对肾功能正常、24小时尿尿酸排泄量＜3.75mmol者，选用促进尿酸排泄药物；如果肾功能减退、24小时尿尿酸排泄量＞3.75mmol，则应用抑制尿酸合成药物。

痛风石溶解与血尿酸水平的关系见下图。学者发现，痛风石体积缩小与血尿酸水平相关，血尿酸浓度越低，痛风石溶解的速度越快。维持血尿酸水平在亚饱和状态（＜6mg/dl，360μmol/l）可缩小痛风石，如果＜4mg/dl，部分结石消失。在使用所有降低血尿酸药物（尤其是pegloticase）的开始数个月内，可能诱发新的急性关节炎症状（移动性痛风发作，mobilization flares），可能与血尿酸急剧下降或剂量改变使血尿酸增高有关；引起痛风发作的直接原因是血尿酸过饱和所致的单尿酸钠（monosodium urate，MSU）结晶沉淀，没有MSU结晶就不会引起再次痛风发作。故在痛风急性期不宜使用。欧洲风湿病防治联合会（European League Against Rheumatism，EULAR）建议开始使用较低剂量，以后缓慢而多次增加用量，直至达到尿酸目标控制值。第1个月使用低剂量秋水仙碱或非类固醇类抗炎药亦可预防痛风再次发作。例如，用丙磺舒或别嘌醇，加用秋水仙碱1.5mg/d（0.5mg，3次/d），共6个月；或0.6mg/次，2次/天，共6个月。

痛风石溶解与血尿酸水平的关系。

注：痛风石的体积缩小与血清尿酸水平相关，血尿酸浓度越低，痛风石溶解的速度越快。

抑制尿酸合成药物

主要有别嘌醇（allopurinol）和febuxostat。别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤和黄嘌呤不能转化为尿酸。

一、别嘌醇

进入体内后被逐渐氧化，生成易溶于水的异黄嘌呤，随尿液排出。另一方面在有PRPP存在情况下，可转变成相应的核苷酸，使PRPP消耗增加，并抑制PRPPAT，使尿酸合成进一步减少。因而可迅速降低血尿酸浓度，抑制痛风石及尿酸结石形成。别嘌醇与促进尿酸排泄药物合用可加快血尿酸降低的速度，并促进沉积在组织中的尿酸盐溶解。该药适用于体内嘌呤产生过多，而肾功能正常及痛风石较明显患者。常用剂量100mg，2～4次/d。病情需要时可增至200mg，3次/d。由于别嘌醇的生物半衰期为18～30小时，亦可每日单次用药。血尿酸浓度降至360μmol/L（6mg/dl）后，根据血尿酸水平逐渐减少用量。用药初期可能因为血尿酸转移性增多而诱发急性关节炎发作，此时可加用小剂量秋水仙碱治疗。黄嘌呤氧化酶被别嘌醇等药物抑制后，尿酸下降，氧自由基生成减少，故可用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗急性心肌梗死与心力衰竭。少数患者服用别嘌醇后发生药物过敏综合征，表现为发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞和血小板减少等。停药和对症治疗一般可恢复，亦可进行脱敏治疗。个别患者发生严重上皮组织中毒性坏死溶解、急性脉管炎、严重肝肾损害等，甚至大面积肝坏死，病情危重，应积极抢救治疗。通常，不良反应多见于已有肾功能不全者，因此伴肾功能损害者，剂量应酌情减少。

尽管别嘌醇排泄并不随年龄增长而减少，但其活性代谢产物氧嘌醇排泄量与年龄呈负相关，因而老年患者用药后更容易发生不良反应。此外，老年患者使用别嘌醇的累积剂量超过400g或连续用药超过3年，可增加患者白内障摘除并发症的风险。对别嘌醇治疗无效者可改用氯沙坦（losartan）、阿托伐沙坦（atorvastatin）和非诺贝特（fenofibrate）等药物治疗。不能耐受别嘌醇者应考虑用pegloticase 控制高尿酸血症。

二、febuxostat

是一种新的黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor），其降血尿酸作用可能优于别嘌醇，但预防痛风发作的作用与别嘌醇相似。1次/d，常用量10～100mg/d，最大量240mg/d。主要不良反应为肝损害、腹泻、头痛、恶心和呕吐。慎用于肾功能不全者。使用febuxostat治疗期间，建议做如下监测：

1. 用药4周后测定血清肌酐、尿酸、ALAT、ASAT以及24小时尿酸与肌酐清除率；用药12周后应每8周测定1次。
2. 用药6个月后，每半年加测血清TSH 1次。
3. 英国风湿病/关节炎学会（British Society for Rheumatology/ Arthritis，BSR）建议的尿酸目标值＜0.30mmol/L，如果实在困难，则按EULAR标准（＜0.36mmol/L），或者使患者不发生急性痛风发作的血清尿酸目标值。
4. febuxostat单药不能达到目标值时，加用促尿酸排泄药物；肯定febuxostat无效时应予停用。

pegloticase

主要适应于一般药物治疗失败的痛风（treatment-failure gout，TFG；顽固性痛风，refractory gout）患者。剂量为8mg（尿素酶蛋白效价，uricase protein）静脉滴注，每2～4周1次。制剂中的尿素酶属于基因工程重组产物，尿素酶（猪尿素酶样蛋白酶，porcine-like uricase protein）与聚乙二醇（PEG）结合，明显延长了作用时间，降低了免疫原性。本药能使尿酸分解为可溶性尿囊素（soluble allantoin）、过氧化氢和二氧化碳，前者自肾脏排出。初步研究发现，该药能迅速降低血尿酸，并能溶解尿酸结石。部分患者产生抗体，静脉滴注时有轻微不良反应。

促进尿酸排泄药物

促进尿酸排泄药物（uricosuric drug）适用于肾功能正常的高尿酸血症，而每日尿尿酸排泄不多的患者。此类药物主要抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿尿酸排泄而降低血尿酸。对于24小时尿尿酸排泄＞3.57mmol（60mg）或已有尿酸性结石形成者，有可能造成尿路阻塞或促进尿酸结石形成，故不宜使用。为避免用药后因尿尿酸排泄急剧增多而引起肾脏损害及肾石病，用药时应从小剂量开始。使用中应每日口服枸橼酸钠或碳酸氢钠（3～6g），碱化尿液；并多饮水，保持每日尿量在2000ml以上，以利于尿酸排出。

1. 丙磺舒：丙磺舒（probenecid，羧苯磺丙胺）的初始剂量为0.25g，2次/d。2周后逐渐增至0.5g，3次/d。最大剂量不应超过2g/d。
2. 磺吡酮：磺吡酮（sulfinpyrazone，苯磺唑酮）为保泰松衍生物，其促进尿酸排泄的作用较丙磺舒强，不良反应相对较少。与丙磺舒合用具有协同作用。一般初始剂量50mg，2 次/d。渐增至100mg，3次/d，最大剂量600mg/d。
3. 苯溴马隆：苯溴马隆（benzbromarone）促进尿酸排泄，因为发生过严重肝毒性反应而于2003年停止使用，但有些国家和地区仍在应用。常用量25～100mg，1次/d（立加利仙，每次50mg，1次/d）。
4. 拉布立酶：拉布立酶（rasburicase）属于人重组的尿酸氧化酶（recombinant urate oxidase）制剂，可用于高尿酸血症的治疗。
5. 阿司匹林对尿酸的排泄具有双向调节作用，小剂量（＜2mg/kg）可减少尿酸排泄，而大剂量（＞3mg/kg）则对尿酸排泄有促进作用。

噻嗪类利尿剂

对高尿酸血症的作用有争议。一些研究发现，该类药物可能引起血尿酸进一步升高和肾功能下降。某些药物如呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酸等，可抑制尿酸排泄而拮抗促进尿酸排泄类药物的作用，应注意避免同时使用。

特殊高尿酸血症需要个体化治疗

并发急性肾衰竭

由尿酸性肾病所致的急性肾衰竭者应立即给予乙酰唑胺500mg，其后250mg，3次/d。同时静脉补充足够水分，适量滴注1.25%碳酸氢钠。为增加尿量，可静脉注射呋塞米40～100mg。此外，应尽早使用别嘌醇，开始剂量为8mg/（kg·d），3～4天后减为100～300mg/d。老年患者和伴肾功能减退者一般将血清尿酸控制在5.0～6.0mg/dl （0.30～0.36mmol/L）即可。血尿素氮和肌酐升高显著者可行血液透析或腹膜透析。肾盂或输尿管尿酸性结石造成尿路梗阻而引起的急性肾衰竭，除使用别嘌醇和碱化尿液外，可先行经皮肾造口术，缓解尿路梗阻。待病情稳定后，再进一步解决尿路结石问题。

糖尿病和代谢综合征并高尿酸血症

原则是综合治疗，关键是减轻体重，降低血脂、血糖和血压。降低血尿酸的治疗与原发性痛风相同。如果一般药物控制血尿酸的效果不理想，尤其伴有血脂谱异常和高血压时，可试用血管紧张素-2受体拮抗剂（如losartan）、非诺贝特或阿托伐他汀治疗，这些药物降低血尿酸的机制不明。伴有肥胖、高血压、冠心病、尿路感染、肾衰竭的患者需进行相应治疗。关节活动有障碍者可适当锻炼和理疗。痛风石较大或已溃破形成瘘管者应行手术治疗。关节畸形者可手术矫形。

继发性痛风

主要是针对原发病治疗。急性痛风发作的处理原则同原发性痛风，降低血尿酸药物首选别嘌醇。促进尿酸排泄的药物因可能加重肾脏负担，一般较少使用。

顽固性痛风

顽固性痛风发生率约1%。患者经过正规饮食和药物治疗后，临床表现与生化指标无改善，并反复出现急性痛风性关节炎发作，痛风石、关节畸形加重，肾损害明显。首先应去除治疗失败原因，如饮食因素（进食过量含嘌呤的食物、饮水不足等），其次应更换降低血尿酸的药物，并尽可能联合用药。据报道，pegloticase可使部分患者的血尿酸明显下降，痛风石溶解率40%。输液反应时给予糖皮质激素，减少不良反应和抗体生成，增强疗效。（苗志敏 阎胜利）