枫糖尿症的病因与发病机制(内分泌学 蛋白质与氨基酸代谢性疾病)
本病属遗传性疾病，呈常染色体隐性遗传。遗传缺陷在编码线粒体中存在着BCKD多酶复合体中的E1、E2和E33几个亚基的基因突变。
支链氨基酸代谢障碍引起枫糖尿症
BCKD多酶复合体的组成已如前述。E1是焦磷酸硫胺素（TPP）依赖性酶。由2E1α和2E1β形成α2β2四聚体，分子量为170kD。E1α和E1β基因座分别定位于19q和6p，均可发生突变。E1α基因突变则可阻碍其与正常的E1β聚合成四聚体，使E1α迅速被降解，从而使支链α-酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失，或只形成αβ二聚体，也可形成低分子量的四聚体。Wynn等研究了ⅠA型枫糖尿症患者中E1α与 E1β的聚合障碍后指出：在被研究的E1α突变如果是在假定的焦磷酸硫胺素结合带则对E1亚基的聚合无影响；牵涉C末端芳香性残基的突变则阻碍亚基聚合动力学和天然的α2β2结构的形成。E1α亚基的突变使支链α-酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失。
E1α亚基突变
Chinsky等对有BACK活性缺乏羊水细胞的DNA进行突变分析，显示E1α亚基基因的外显子7 有C→T转换，结果E1α亚基有R242X的无义突变，即E1α 在242位精氨酸位点即编码终止，发生于有多人患枫糖尿症的近亲结婚的后裔中。
E1β亚基突变
McConnell等报告1例E1β亚基的两个等位基因有不同的突变，其中1个来自母亲的突变位点，在核苷酸编码序列的第526位有A→T突变，导致E1β蛋白Asp126Tyr，这一突变可干扰E1β与辅因子硫胺素之间的相互作用而引起E1β灭活；等位基因另一突变位点来自父亲，在第970位有C→T突变而形成终止密码子，使E2β蛋白在274位精氨酸位置即被截短。这种突变使BOCK活性小于野生型E1β基因的1%。E1β被截短后变得不稳定。在患者细胞线粒体中未发现这种截短的E1β蛋白。
E2突变
E2是24聚体，由载有相同的脂酸 （lipoicacid）组成，排列成八面体（octahedral）并在4、3、2点有基团对称。每个E2多肽含有3个独立的折叠区，即载脂酰区（lipoylbearing）。E1/E3结合区和内核心区。α-酮酸脱氢酶复合体的E2蛋白中是一高度保留区。E2基因定位于1p31，有11个外显子，长88kb。文献中已报告的E2基因突变有：插入突变，即在外显子5′端插入17bp；外显子2缺失2bp，外显子8 的5′端的供（donor）位缺失1bp，结果使外显子8整个缺失；外显子8最后1个核苷酸有G→A突变。其他点突变还有外显子7有T→G突变，导致E2蛋白有Pro215Ile取代，外显子6有G→T突变，使E2蛋白在谷氨酸处即终止编码。Chuang等报告由于内在性内含子缺失而引起E2 mRNA剪接异常者7人。
E3突变
E3是同源二聚体黄色素蛋白（flavoprotein），为所有α-酮酸脱氢酶复合体成员所共有，它是一种特异性激酶。E3基因定位于7q，也有突变，但比E1和E2少见。E3基因突变除支链α-酮酸脱氢酶缺陷外，还有丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能受损。
其他突变
除内含子缺失突变外，还可有其他突变：
- 在内含子8有A→G单个碱基取代而创造了5′端1个新的剪接位点，使通过激活同1内含子上游的隐性3′位点而在外显子8和9之间插入126个核苷酸。预测编码具有包括在氨基末端4个新的氨基酸在内总共只有280个氨基酸残基的截短蛋白的mRNA，比具有420个氨基酸的正常E2蛋白少139个氨基酸残基，即E2蛋白被截短。体外试验表明这种单个碱基取代负责把插入区合并到mRNA中去。
- 在外显子11的第1463位核苷酸有G→T转变而形成终止密码子。这例患者为纯合子，其父母为杂合子。
- 复合性杂合子，在外显子A的第309位有G→A转变，同时在外显子9 的1165位有C→G转变，这两种核苷酸突变导致E2蛋白分别有Ile 37Met和Gly 323Ser取代。
以上3例临床表型为间发型枫糖尿症，其BCKD复合体均有残余功能。E1、E2和E3中任何一种酶蛋白基因发生突变，都可引起BCKD复合体活性缺乏而导致枫糖尿症的发生。在生化方面除血中前述3种支链氨基酸堆积外，主要是这3种支链氨基酸的代谢产物所产生的3种α-酮酸在体内堆积。
代谢酶缺陷引起支链氨基酸增高和髓脂类缺乏
支链氨基酸在氨基转移后所形成的α-支链酮酸（KIC、KMV、KIV）必须由线粒体中的支链α酮酸脱氢酶进一步催化脱羧，该酶是一个复合酶系统（BCK-AD complex），由脱羧酶（E1，包括E1α、E1β两个亚单位）、二氢硫辛酰胺酰基转移酶（dihydrolipoyl transacylase，E2）和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶（dihydrolipoyl dehydrogenase，E3）等4部分组成，它们的编码基因分别位于19q13.1-q13.2、6p21-p22、1p21-31和7q31；其中E3还是人体内丙酮酸脱氢酶和α酮戊二酸脱氢酶的组成部分。这一酶系统还需焦磷酸硫胺作为辅酶参与作用。
任一上列基因的突变均会导致这一酶复合体的缺陷，造成各种不同类型的枫糖尿症。酶缺陷造成的支链氨基酸代谢障碍使患儿神经系统中支链氨基酸增高；谷氨酸、谷氨酰胺和γ-m氨基丁酸等明显下降；髓脂类如脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足。患儿脑白质发生海绵状变化和髓鞘形成障碍，以大脑半球、胼胝体、齿状核周围和锥体束等处最为显著；由于急性代谢紊乱导致死亡的患儿大都有脑水肿发生。
苹果酸-门冬氨酸穿梭衰竭
亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸均为人体必需氨基酸，人体不能合成，主要从饮食中摄入。这3种氨基酸均为大的中性氨基酸，进入血液循环后，供机体蛋白质合成的基质，多余的则被代谢，代谢物从肾脏清除。亮氨酸是进入血-脑脊液屏障最快的氨基酸，由靠近血管最近的星形细胞首先对其进行代谢。目前尚未完全了解支链氨基酸氧化代谢过程。谷氨酸是大脑兴奋重要的神经递质，其氨基主要由亮氨酸提供。星形细胞释放出来的α-酮酸到神经元细胞的胞浆中经支链氨基转移酶作用使其再氨基化合成亮氨酸。此过程要消耗谷氨酸。
如果α-酮酸代谢有缺陷，α-酮酸产生过多则使脑中谷氨酸缺乏，其他氨基酸如门冬氨酸、丙氨酸等也缺乏，导致蛋白质合成不足，苹果酸-门冬氨酸穿梭衰竭（malate-aspartate shuttle failure）。另外，导致枫糖尿症的3种氨基酸在血-脑脊液屏障水平与其他氨基酸竞争通过血-脑脊液屏障，也是导致脑中其他氨基酸缺乏的原因。中枢神经细胞的神经递质有些是从氨基酸衍化而来，如五羟色胺（serotonin）是从色氨酸衍化而来；儿茶酚胺是从酪氨酸和苯丙氨酸衍化而来。因此，在枫糖尿症中，中枢神经系统有神经递质缺乏。
α-酮酸堆积
在动脉的实验研究结果表明其可引起脂质过氧化，同时可使脑皮质抗氧化的防卫功能减退。Bridi等用30天龄大白鼠作研究对象，用化学发光法观察脑皮质中硫巴比戊酸反应性基质（thiobarbituric acid-reaction substance，TBA-RS）的量，根据抗氧化剂总潜力（total radicaltrapping antioxidant potential，TRAP）、抗氧化物反应性总量（total antioxidant reaction）和抗氧化性酶催化酶（CAT）活性，如谷胱甘肽过氧化酶和超氧化物歧化酶（SOD），结果TBA-RS明显增加；TRAP和TRA明显抑制谷胱甘肽活性，只CAT和SOD不受影响。这些动物发生枫糖尿症，中枢神经系统损害的主要表现为脑水肿和脑萎缩。