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蛋白质-热能营养不良症的病理生理与临床表现(内分泌学 蛋白质与氨基酸代谢性疾病)

导语:蛋白质-热能营养不良症的病理生理与临床表现属于内分泌学下的蛋白质与氨基酸代谢性疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 蛋白质-热能营养不良症的病理生理与临床表现主题,主要讲述蛋白质-热能营养不良症等方面医学知识。

消瘦型和水肿型PEM的表现重叠

临床上,常将以蛋白质缺乏为主的蛋白质-热能营养不良症(PEM)称为水肿型PEM,而将能量缺乏为主者列为消瘦型PEM,两者兼有者则为混合型PEM。但事实上,消瘦型和水肿型PEM的病因、发病机制和临床表现均是重叠的,消瘦型和水肿型PEM的临床体征见下表。

PEM的临床体征

消瘦型PEM

常有全身性肌肉消瘦,皮下脂肪减少,大多数体重降至标准体重的60%或更低,即恶性营养不良症(marasmic kwashiorkor)。儿童伴生长迟缓,头发稀少、无光泽、易脱落,皮肤干燥、无弹性、多皱纹,患者表情淡漠,易激惹,儿童出现“猴样面型”,有明显饥饿感但又同时厌食,一次不能耐受较多食物,否则引起呕吐甚至出现腹泻。体质虚弱,易感冒,易疲倦。心率、体温及血压均有不同程度下降。严重PEM常伴有多种维生素(尤其是维生素A和维生素D)缺乏症,并有相应的临床体征(表5-34-1)。并发感染、失水、酸中毒及电解质紊乱为死亡的重要原因。

病情较轻的老年患者主要表现为虚弱(frailty)和营养不良(malnutrition)。引起虚弱和准虚弱(pre-frailty)的因素很多,但以营养不良最常见,严重PEM的根本原因可能在食物的“质”而非“量”上。

PEM的发生是一个复杂的病理生理过程。恶病质(cachexia)是指肌肉丢失伴或不伴脂肪丢失与厌食,以及炎症和胰岛素抵抗的一种临床状态,常见于恶性肿瘤患者。脂肪分解使体内的贮存脂肪大量消耗,而骨骼肌的蛋白激酶磷酸化和真核启动因子2(eukaryotic initiation factor 2)表达增强,蛋白合成减少;癌症所致的恶病质可能与各种细胞因子特别是TNF-α、IL-6、IL-1和IFNγ等有关,而ghrelin可促进食欲,增加摄食,可用于恶病质的治疗。

水肿型PEM

为严重PEM的少见类型,全身水肿、常伴有感染,病死率高,发病机制未明,以前认为PEM主要与蛋白质严重缺乏有关,但研究发现水肿型PEM和消瘦型PEM动物的蛋白质供应量并无显著差别,前者的抗利尿激素(或其他抗利尿物质)分泌增多,当给予低热卡低蛋白饮食后,发生水潴留;此外,自由基和抗氧化剂消耗也与水肿的形成有关。死亡病例的尸检发现周身水肿,内脏及肌肉萎缩,并伴有严重的脂肪肝及骨髓衰竭(marrow failure)。水肿最先出现在下肢,呈凹陷性。随着病情的加重,水肿向上延至腹部、上肢及面部,儿童患者身高不受影响,皮下仍有一定量的脂肪,但肌肉松弛、脸圆、眼睑肿胀、皮肤薄而发亮。周身软弱无力,表情淡漠。严重病例呆板无表情,无食欲或厌食。常有腹泻或大量水样便及A族和B族维生素缺乏,或伴有肝大、心动过速等;低体温和低血糖亦较常见。其他并发症与消瘦型相同。

机体适应性反应引起能量代谢和器官功能低下

PEM患者的能量代谢低下,这是机体对低蛋白质、低热能环境的一种适应性反应。有人比较了PEM儿童与正常儿童的基础代谢率(BMR),正常儿童每平方米体表面积的代谢率为(1180±23)kcal,而PEM儿童则为(837±16)kcal,后者较前者降低29%。但在成人继发性PEM病例中,因原发病不同,能量消耗与BMR的关系更为复杂。例如,癌症患者继发PEM时,能量消耗可降低、正常或增高。

循环系统表现为心脏收缩力减弱,心搏出量减少,血压偏低,脉细弱。肾小管重吸收功能降低,尿量增多而比重下降。神经系统症状包括精神抑制、表情淡漠、反应迟钝、记忆力减退等,头颅磁共振显像表现为脑萎缩和脑室扩张。

蛋白质分解大于合成伴氨基酸谱异常

最初为肌肉组织的蛋白质含量减少,以后同时有内脏蛋白质消耗,随着体重明显下降及低蛋白血症,血浆总氨基酸显著下降。水肿型患者的必需氨基酸(特别是支链氨基酸和苏氨酸)下降更明显,缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸亦降低。正常儿童血液中缬氨酸浓度为250μmol/L,而水肿型PEM患儿可降低至30μmol/L。典型消瘦和水肿患儿血清谷氨酸显著增高,谷氨酸盐/丙氨酸比值增加。胰腺萎缩影响胰腺外分泌功能,患者不能耐受脂肪和高蛋白饮食。

血糖降低伴脂代谢异常和维生素缺乏

PEM患者的血糖常降低,但其波动范围较大。严重消瘦型患者的空腹血糖常比水肿型更低。由于胰岛素水平下降,患者可能出现葡萄糖耐量减低,或因为糖原贮存减少、糖异生障碍等原因而导致低血糖症。但这些改变一般是可逆的。大约经过6周治疗,患者血糖及胰岛素基本恢复正常,糖耐量明显改善,但胰岛素抵抗的恢复可能需要更长时间。营养不良时,钾与铬缺乏对胰腺功能及糖代谢障碍亦有一定影响,如在营养不良的治疗过程中,补钾后随着体内钾总量的增加,胰岛素及胰岛素/葡萄糖比值亦明显增加。补充铬能改善葡萄糖耐量和增加空腹血糖水平。低血糖昏迷是严重消瘦型和水肿型PEM的一种表现,多见于因食物严重缺乏而导致慢性PEM患者长时间未进食时,患者常伴有低体温、心率减慢、血压偏低,如不进行及时抢救,常导致死亡。

PEM患者常有脂质代谢异常,其主要变化为必需脂肪酸缺乏和血脂成分改变。Franco等发现,Ⅲ度PEM儿童血浆必需脂肪酸降低,其中水肿型儿童血浆20碳四烯酸(C20:4)较对照组儿童低,而消瘦患儿血浆18碳二烯酸(C18:2)较水肿型儿童更低。Houssaini报道严重PEM患儿血浆apoAⅠ、总胆固醇、LDL-胆固醇降低,而血甘油三酯增高。这些儿童多存在不饱和脂肪酸和必需脂肪酸缺乏。尸检发现,水肿型PEM患者常有严重的肝脏脂肪浸润,肝脏脂肪可占体脂的20%~40%,肝内脂肪约占肝重的40%。脂肪肝是由于甘油三酯的积累所致。在治疗过程中,肝脏的甘油三酯转移至血液中可使血浆含量明显增高。肝大和脂肪肝在消瘦型患者中较少见,但血浆甘油三酯、胆固醇含量可增高。水肿型患者血浆甘油三酯、胆固醇、磷脂常降低。

PEM常伴有一种或多种脂溶性和(或)水溶维生素缺乏,一般以脂溶性维生素缺乏多见,其主要原因是脂溶性维生素缺乏导致器官功能异常,且伴有典型的临床症状或体征,易引起医师的注意。如维生素A缺乏常有夜盲、干眼症;儿童患者伴有维生素D缺乏时常出现佝偻病体征。事实上,PEM患者更易发生水溶性维生素缺乏,但水溶性维生素缺乏临床上常没有特异性症状和体征。严重患者有脚气病、舌炎、阴囊炎、周围神经病变或视神经病变等表现。

PEM导致免疫功能紊乱与内分泌功能异常

PEM对免疫系统各环节均有显著影响(下表),其非特异性(如皮肤黏膜屏障功能、白细胞吞噬功能、补体功能)和特异性免疫功能明显降低,Kwashiorkor患者免疫功能受损尤为明显。

蛋白质-热能营养不良症(PEM)对免疫系统的影响

PEM患者血浆皮质醇增加,水肿型患者血浆皮质醇和尿17-羟皮质类固醇增高较消瘦型更为明显,并伴有昼夜分泌节律改变和外源性皮质醇清除障碍,可能是由于蛋白质-能量缺乏激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,或是对感染和低血糖的一种慢性应激反应。此外,血浆皮质醇增高可引起胸腺萎缩,并进而引起免疫功能障碍。

血甲状腺激素降低,并可进一步影响其他营养素在体内的代谢。儿童患有PEM时,血T3降低,核黄素增高,FAD减少,这是因为甲状腺激素降低后,肝内黄素激酶和FAD合酶活性降低,体内核黄素转化为FMN和FAD代谢速率减缓所致。中、重度营养不良者常伴有甲状腺摄碘能力下降,蛋白结合碘减少,血清T4下降,但患者甲状腺本身无病变;随着PEM改善,甲状腺功能亦逐渐恢复正常。机体对营养不良这一应激应视为适应性调整;临床上将此种现象称为甲状腺病态综合征。

PEM对男、女性腺激素的分泌均有影响。64.9%的PEM男性血清睾酮低于正常,36.6%游离睾酮低于正常。低BMI男性患者血LH升高;女性则相反,低BMI者血FSH降低。营养指标与这些性腺激素水平有相关关系。慢性营养不良患儿成年后易发生月经紊乱、骨质疏松和代谢综合征。

PEM并发水与电解质平衡紊乱

无论是水肿型还是消瘦型PEM患者,体内水分按体重百分率计算均有增加。水肿型和混合型患者的水肿与低蛋白血症有关,但醛固酮分泌增加及肝脏灭活抗利尿激素能力减弱亦是重要因素。此外,失水亦是PEM患者常见的并发症。

PEM患者总体钾含量降低,其中主要是肌肉组织中钾丢失所致。但血浆钾浓度不能反映组织缺钾情况。总体钠含量增加,肌肉、脑、红细胞中钠均比正常人高。此外,肌肉中的镁含量减少20%~30%,而脑、心、肝、肾组织中的镁/氮比值正常,红细胞内镁明显降低,甚至在临床症状消失后仍不能恢复至正常水平。血镁浓度对镁缺乏的诊断意义不大,镁负荷试验可反映镁缺乏情况。镁缺乏常与钾缺乏同时存在,故治疗时同时补给这两种元素制剂可降低PEM的死亡率。约12%的水肿患儿伴有严重的低磷血症,这些患儿在入院48小时内死亡率为63%,较无低磷血症者高出近2倍。故PEM伴有低磷血症时应引起高度重视。皮肤病变、失水与严重低磷血症有关,但这些临床改变并非导致低磷血症患儿死亡的最根本原因。