黏多糖贮积症的辅助检查与诊断(内分泌学 碳水化合物代谢性疾病)
根据黏多糖酶活性测定协助诊断
尿黏多糖定性试验
将晨尿滴在滤纸上，每次滴尿后即用吹风机吹干，直至形成6cm左右的尿斑。将吹干的尿斑滤纸浸于0.2%甲苯胺蓝染液（甲苯胺蓝1g加蒸馏水100ml，取5ml甲苯胺蓝溶液加入20ml丙酮即成为0.2%甲苯胺蓝染液）中，染色45秒后取出干燥。然后再置于10%醋酸（冰醋酸10ml加蒸馏水90ml）中浸泡4分钟脱色，取出后自然干燥。必要时可重复脱色1次。同时用正常人的尿液进行对照。尿斑处呈紫蓝色环状或点状者为阳性，正常人的尿斑无颜色改变。
24小时尿黏多糖测定
正常人尿中排出的黏多糖约为3～25mg/d。黏多糖贮积症患者尿中的黏多糖常超过100mg/24h。由于各类型黏多糖贮积症所缺陷的酶不同，其尿中排出的黏多糖成分及数量均有所差异。MPS-Ⅰ、MPS-Ⅱ及MPS-Ⅶ型尿中的黏多糖为硫酸软骨素和硫酸类肝素，其中以Hurler综合征最为显著。MPSⅢ型患者尿中只有硫酸类肝素。MPS-Ⅳ型为硫酸角质素，随年龄增大有逐渐减少的趋势。MPS-Ⅵ型主要为硫酸软骨素。
酶活性测定
可以测定尿中各种酶的活性，各型黏多糖贮积症均有相应的酶活性降低。对于生有甘露糖苷增多症患儿的女性，再次怀孕时可行羊水黏多糖浓度及羊水细胞的酶活性测定。如果羊水黏多糖浓度明显增高、羊水细胞酶活性显著降低，则产前诊断可以确定。
骨骼影像提供诊断依据
MPS-Ⅰ型
在MPS-Ⅰ型的各亚型中，骨骼改变的X线表现亦是以Hurler综合征最为严重。
- 头颅：出生后6个月以内基本正常，其后逐渐出现颅缝早闭，前囟门闭合延迟。头颅前后径增大呈舟状。脑脊膜增厚可引起阻塞性脑积水，可使头颅进一步增大。蝶鞍前后径增大，呈仰卧的“J”形或鞋形；有蛛网膜下囊肿者，可出现蝶鞍增大。颅骨板致密，板障增厚，颅底及眶顶亦有硬化。蝶窦、乳突与鼻旁窦发育及气化不良。下颌骨粗短，钩状突发育不良，呈扁平或凹陷，踝状窝变浅、不规则。牙齿小，排列稀疏、不齐，磨牙常位于下颌支内。
- 脊柱：椎体上下缘呈双凸或椭圆形，齿状突短小，可有寰枢关节半脱位。胸椎下段和腰椎上段（T12、L1或L1、L2）椎体短小，呈卵圆形，其前下缘变尖，呈“鸟嘴”样突起，并向后移位形成后凸畸形。
- 胸廓：肋骨脊柱端细小，中段至胸骨端逐渐增宽，呈“船桨”样改变。锁骨内侧段明显增粗，外侧段较细并上翘。肩胛骨位置升高，略呈等边三角形，下角变尖，肩胛盂浅而小，甚至消失。肱骨头扁小，颈-干角变小，甚至可呈直角，可有内翻畸形。
- 骨盆：髂骨翼外展，髂骨基底部内下方变窄，坐骨闭孔呈椭圆形，耻骨联合增宽。髋臼外上缘呈斜坡状，髋臼变浅，髋臼角增大。股骨头扁小致密，股骨头骺核扁小或不规则，且出现时间较晚，股骨颈细长，颈-干角增大，且外翻。
- 长管骨：上肢改变较下肢明显。由于骨干的塑形障碍，致使骨干粗而短，两端逐渐变细，骨皮质变薄，骨髓腔增大。干骺端可见横条形发育障碍线，骨骺小、不规则，或出现延迟。
- 短管骨及腕部：掌（跖）、指（趾）近端增粗，远端变尖，呈弹头样。末节指骨（尤其是拇指）远端变尖细，屈曲畸形。腕骨不规则，骨化延迟，骨化中心小，且数目少于同龄儿童。尺、桡骨远侧端发育障碍，腕关节呈V形改变。
MPS-Ⅱ型
骨骼系统改变类似于Hurler综合征，但出现时间相对较晚，进展较慢，改变常较轻。主要改变包括：长骨骨干增宽，多发性骨发育障碍，蝶鞍呈“J”形扩大，“船桨”样肋骨改变，腰椎呈鸟嘴样突出。
MPS患者显示特征性脑的影像学异常，用造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）和（或）静脉酶替代治疗（intravenous enzyme replacement therapy，ERT）可以改善脑脊液的流体动力学，通过血脑屏障排出GAG，减少中枢神经系统的GAG蓄积和验证反应，稳定或缓解脑的影像学异常，治疗的时间越早，效果越好。
MPS-Ⅲ型
本型的骨骼异常较轻微，可有颅顶、颞后部及枕骨增厚，乳突气化不良；椎体上下缘稍隆起，或呈椭圆形；锁骨内侧端增宽，前肋呈“船桨”样增宽；髂骨翼外展，髂骨体短而窄，髋臼上缘较平直；管状骨粗短，干骺端稍增宽，可伴有骨的塑形障碍。骨髓腔窄小、不规则。
MPS-Ⅳ型
头颅、蝶鞍正常。早期椎体略呈圆形，其后逐渐变为扁平，前缘正中有舌样突出，椎间隙增宽；齿状突细小或缺如，易引起寰枢关节不稳。胸廓前后径增大，胸骨短缩，并有前突弯曲，呈鸡胸状；肋骨前端凹陷，并有增宽、外展，后肋端变细。锁骨内侧端增宽，呈蝶翼状伸向外上方。肩胛骨较小，位置升高，肩胛盂变浅或消失。髂骨翼外展，髂骨基底部缩窄，髋臼变浅，由外上向内下呈斜坡状改变，坐骨及耻骨粗短。股骨头干骺端膨大、凹陷、不规则，股骨颈-干角增大，可有髋关节脱位。股骨下端和胫骨上端骨骺扁小，干骺端增宽，呈双重或波浪状致密带，骺线变窄。尺、桡骨远端骨骺小而不规则，甚至消失，关节面呈斜坡状；腕骨细小、不规则。长骨普遍粗短，干骺端呈不规则增宽，并有尖角状突起；骨皮质变薄，骨小梁稀疏且不规则，骨髓可有缺血性坏死样改变。掌、指骨粗短，非骺端变窄。如果关节功能完全丧失，可考虑关节置换治疗。
MPS-Ⅵ型
MPS-Ⅵ型（Maroteaux-Lamy 综合征）由N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶（acetylgalactosamine-4-sulfatase；即芳基硫酸酯酶B，arylsulfatase B）缺陷引起，其特点是骨骼发育不良（skeletal dysplasia）和关节挛缩（joint contracture）。临床可用该酶的重组酶（galsulfase）替代治疗。
MPS-Ⅵ主要见于意大利，平均发病年龄1.9岁，全部患儿有面容粗陋、短肢、矮小、心瓣膜病眼病肌肉骨骼畸形、肝脾大和神经系统异常等表现。部分患者可有骨骺缺血性坏死样改变，以股骨头骨骺多见。人重组的煤替代治疗有一定效果。
MPS-Ⅶ型
MPS-Ⅶ（Sly综合征）的病因为β-葡糖醛酸糖苷酶（glucuronidase，GUS，EC 3.2.1.31；GUSB）突变所致。GAGs如硫酸肝素、硫酸皮肤素、软骨素-4，6-硫酸（chondroitin-4，6-sulfate，CS）等GAG的讲解依赖于β-葡糖醛酸糖苷酶。GUS基因突变存在显著的不均一性，目前已经鉴定了100多个突变位点。主要为多发性骨发育不良，X线表现与Hurler综合征相似。
Reilly小体/白细胞酶活性/活检诊断MPS
各型黏多糖贮积症均可在末梢血或骨髓的淋巴细胞和中性粒细胞内见有大小不等、形态各异的深紫色黏多糖颗粒，即Reilly小体。MPS-Ⅵ型除白细胞以外，尚可在血小板内见到Reilly小体。测定末梢血白细胞中的酶活性，是诊断和鉴别各型黏多糖贮积症的主要依据。
活体组织检查可显示肝细胞、皮肤或结缔组织中的纤维母细胞所含的黏多糖代谢酶活性均显著降低。
MPS与多种代谢性疾病鉴别
婴幼儿生长发育迟缓、智力障碍、特殊面容、肝脾大、角膜白斑等应考虑黏多糖贮积症可能，但确诊有赖于细胞酶学检查及尿液生化检查。有时各型之间需要进行鉴别诊断，主要依据患儿的临床特征与有关的酶学检查（下表）。此外，黏多糖贮积症尚需与以下疾病进行鉴别。
各型黏多糖贮积症的临床特点
注：+：有；-：无
多发性硫酸酯酶缺陷症
本病的临床表现与黏多糖贮积症有相似之处，但智力低下和神经系统症状较黏多糖贮积症出现更快，常类似于异染性白质萎缩症。患者常有肝大和固定的皮肤鳞癣。实验室检查无黏多糖尿及细胞酶缺陷。
全身性神经节苷脂沉积症
兼有脂肪贮积和黏多糖贮积症的临床特点，患儿在婴儿期即有严重的全身神经节苷脂沉积，智能发育迟缓，肌张力低下，肝脾大，半数以上的患者有皮肤黄斑和樱红点。
甘露糖苷增多症
有精神、运动发育迟缓，听觉丧失，丑陋面容，肝脾大，肌张力低下，轻度的多发性骨发育不良等。尿中有大量的甘露糖低聚糖，无黏多糖尿。
岩藻糖病
患者面容丑陋，肝脾大，严重的精神、运动发育迟缓，多发性骨发育不良。尿中排泄岩藻糖，无黏多糖尿。
天冬酰氨葡萄糖胺尿症
容易与Hurler综合征及Hunter综合征相混淆。患儿出生时正常，逐渐出现宽鼻、塌鼻梁、鼻孔前屈、厚唇等丑陋面容，并有短颈，头颅不对称，脊柱侧凸，肝脾大，尿中含有大量的天冬酰氨葡萄糖。
黏脂病
黏脂病Ⅰ型的临床表现和X线改变与Hurler综合征有许多共同之处。但黏脂病多数有肌阵挛性抽搐，肌肉萎缩、舞蹈病样手足徐动，眼球震颤，以及皮肤黄斑和樱红点。尿中涎酸结合的低聚糖排泄量增加，黏多糖水平正常。黏脂病Ⅱ型的精神、运动发育迟缓发生较早，且发展较快。早期有牙龈增生，胸廓狭小，心瓣膜病多见，无角膜混浊，半岁左右即可见长骨骨膜形成，患儿常早年夭折。尿中无黏多糖增多。黏脂病Ⅳ型亦可有智力发育迟缓、角膜混浊等，但无黏多糖尿。
Kniest综合征
临床表现与Morquio综合征相似，包括大头，鼻梁塌陷，腭裂，短颈，钟状胸，视网膜剥离，听力损害，腹外疝，肢体和躯干短小，弓形胫骨，脊柱后凸，关节强直等。患儿亦可有硫酸角质素尿，但无N-乙酰半乳糖苷-6-硫酸脂酶或β-半乳糖苷酶缺陷。
POEMS综合征
POEMS综合征是一种少见的浆细胞克隆增生性疾病，因其5个主要临床特征而命名：多发性神经病（polyneuropathy）、器官肿大（organomegaly）、内分泌病（endocrinopathy）、M蛋白（m-protein）和皮肤改变（skin changes）。内分泌功能障碍常见性腺功能不全。男性表现为阳痿、女性化乳房；女性表现闭经，乳房增大、溢乳。50%患者糖耐量减低。肾上腺皮质功能不全和甲状腺功能减退也较常见。但由于普通人群糖尿病和甲状腺功能减退发病率高，考虑其与本病关系时需谨慎。诊断本病需符合下列3项：①存在单克隆浆细胞病；②存在周围神经病变；③至少存在下列7个特征中之一：骨硬化性骨病、Castleman病、器官肿大、内分泌病（糖尿病或甲状腺功能减退症除外）、水肿、典型皮肤改变和视乳头水肿。但并非符合上述标准的每个患者均能诊断POEMS综合征。本病主要需与其他浆细胞疾病和慢性炎症性脱髓鞘神经病相鉴别。