嗜铬细胞瘤的实验室检查诊断(内分泌学 肾上腺疾病)

因为儿茶酚胺主要在肿瘤内代谢，形成甲氧肾上腺素和甲氧去甲肾上腺素，所以血尿甲氧肾上腺素和甲氧去甲肾上腺素是诊断嗜铬细胞瘤的筛选指标。儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）总量、总甲基肾上腺素类物质（MNs=MN+NMN）、尿VMA和HVA等指标因变异大，特异性差已不再作为一线检查项目。

甲氧肾上腺素和甲氧去甲肾上腺素是一线筛查指标

在肾上腺髓质和嗜铬细胞瘤细胞内含有大量的儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT），因而致细胞内CA大量转化为MN和NMN，并释放入血。所以，血浆内MN和NMN水平与细胞内CA水平关系更加密切，而与血浆内CA关系不大。在肿瘤内，肾上腺素灭活后的主要产物是甲氧肾上腺素（metanephrine），而去甲肾上腺素灭活后的主要产物是甲氧去甲肾上腺素（normetanephrine），大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的去甲肾上腺素较肾上腺素多，因此多以尿去甲肾上腺素和甲氧去甲肾上腺素占优势。尿甲氧肾上腺素的第95百分位数是200μg/d，甲氧去甲肾上腺素的第95百分位数是428μg/d。使用外源性儿茶酚胺类药物如甲基多巴、左旋多巴等可引起假阳性，药物对尿儿茶酚胺浓度的影响持续时间可达2周，过度刺激交感肾上腺系统和低血糖、激烈运动、颅内压增高等也增加其排泄。

甲氧肾上腺素

甲氧肾上腺素（metanephrine，间甲肾上腺素，MN）和3-甲氧去甲肾上腺素（normetanephrine，NMN）分别是肾上腺素和去甲肾上腺素的中间代谢产物。与儿茶酚胺比较，MN对嗜铬细胞瘤有更大价值，因为：①血MN主要来源于肿瘤细胞中的儿茶酚胺而非释放入血的儿茶酚胺的代谢产物。②血MN增加与儿茶酚胺的长期分泌增加有关，不受儿茶酚胺短期分泌变化的影响，交感神经兴奋虽可使儿茶酚胺分泌增加，但对血MN几乎没有影响。③血MN与嗜铬细胞瘤的体积相关，而血儿茶酚胺则与后者无关。④药物对MN的检测结果影响较小。⑤血MN的半衰期较儿茶酚胺长，波动小，可在任何时间抽血。正常人尿排泄MN 和NMN总量＜7μmol/d（1.3mg/d），其中MN＜2.2μmol/d（0.4mg/ d），NMN＜5μmol/d（0.9mg/d）。嗜铬细胞瘤患者的排出量可达正常上限的3倍或更高。MN和NMN在外源性和内源性儿茶酚胺增多或在使用单胺氧化酶（MAO）抑制剂治疗时可明显增加，普萘洛尔的代谢产物也增加尿MN排出量。测定尿MN和NMN的敏感性和特异性较儿茶酚胺和VMA高。影响尿MN和NMN排出量的药物主要有儿茶酚胺类、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、氯丙嗪、氨苯蝶啶、四环素、单胺氧化酶抑制剂、普萘洛尔（心得安）以及放射造影剂等。

肾上腺素/游离甲氧肾上腺素比值

计算血肾上腺素/游离甲氧肾上腺素（free metanephrine）比值对鉴别也有一定意义。分析结果时，应特别注意以下几点：①结果可疑时需多次重复；②肾衰时，儿茶酚胺及其所有代谢产物均明显升高（一般为2～3倍，有时更高），故凡有肾功能损害者不能单凭生化结果做出诊断。血甲氧肾上腺素和甲氧去甲肾上腺素的敏感性高（96%～100%），但特异性较差（一般为85%～89%，老年人为77%）。例如，血甲氧肾上腺素升高的高血压患者仅3%为嗜铬细胞瘤。临床上可将其作为一线筛选指标，如果嗜铬细胞瘤的怀疑指数（index of suspicion）高，特别是儿童患者（24小时收集不准确）应首先测定血浆甲氧肾上腺素和甲氧肾上腺素总量。必要时测定尿甲氧去甲肾上腺素。

其他生化检查协助嗜铬细胞瘤诊断

尿儿茶酚胺及其代谢物

尿儿茶酚胺正常值为519～890nmol/d（100～150μg/d），其中80%为去甲肾上腺素，20%为肾上腺素，超过1500nmol/d（250μg/d）有诊断意义，超过270nmol/d（50μg/d）提示肿瘤位于肾上腺内。增加尿儿茶酚胺浓度的药物有四环素、红霉素、地美环素（去甲金霉素）、奎宁、奎尼丁、尼古丁、咖啡因、水合氯醛、氯丙嗪、阿司匹林、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、拉贝洛尔（柳胺苄心啶）、丙氯拉嗪、大剂量维生素B₂、异丙肾上腺素、左旋多巴、甲基多巴、茶碱、乙醇、香蕉、硝酸甘油、硝普钠、钙通道阻滞剂以及突然停用可乐定（可乐宁）等。减少尿儿茶酚胺浓度的药物有可乐定（可乐宁）、胍乙啶、利舍平、溴隐亭、放射造影剂、长期使用钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂等。此外，检测儿茶酚胺的方法对结果有明显影响。现采用的HPLC法不受甲基多巴、左旋多巴、拉贝洛尔（柳胺苄心啶）、丙氯拉嗪、大剂量维生素B₂、异丙肾上腺素、左旋多巴、甲基多巴、茶碱、乙醇、香蕉等的干扰。

尿3-甲氧-4-羟基-扁桃酸（vanillylmandelic acid，VMA）是肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢终产物，正常值＜35μmol/ d（7.0mg/d）。高香草酸（homovanilic acid，HVA）是多巴胺的代谢终产物，正常值＜45μmol/d（7.0mg/d）。VMA和HVA受外源性儿茶酚胺的影响较小，但很多药物可以使其明显增加。另外，VMA的敏感性和特异性均不如尿儿茶酚胺和尿总甲基肾上腺素。影响尿VMA和尿HVA的因素有儿茶酚胺类、异丙肾上腺素、萘啶酸、硝酸甘油、利舍平、四环素、含香草酸的药物和食物、氯贝丁酯（安妥明）、阿司匹林、单胺氧化酶抑制剂等。

尿液收集应注意：①随机尿液样本应测定肌酐清除率；②应在患者休息、没有使用任何药物、近期没有进行放射介入的情况下收集尿液，停用利尿剂、肾上腺受体阻滞剂、扩血管药、钙通道阻滞剂等，但血管紧张素转换酶抑制剂不干扰测定结果；③合理规定食谱；④收集的尿液必须在酸性环境下（pH＜0.3）冷藏；⑤危象发作时收集一段时间（2～4小时）的尿液测定，并与次日不发作时同样时间和条件下收集的尿液测定结果比较；⑥大多数的多巴胺分泌瘤尿儿茶酚胺和甲氧肾上腺素正常，应测定尿多巴胺和血甲氧酪胺（methoxytyramine）。

血儿茶酚胺

仅作为嗜铬细胞瘤的诊断参考，其原因是：①影响血儿茶酚胺升高的因素很多，其特异性差。②嗜铬细胞瘤的儿茶酚胺分泌为发作性的，且儿茶酚胺的半衰期短（数分钟），难以捕捉到儿茶酚胺分泌的峰值，非发作期血儿茶酚胺的测定意义不大。虽然很多嗜铬细胞瘤的患者血浆基础儿茶酚胺增加，但其与应激和焦虑患者的血浆水平重叠。在高度怀疑嗜铬细胞瘤而尿儿茶酚胺及代谢产物测定值处于临界线时，特别是在高血压发作时，采血测定有诊断价值。如血浆基础儿茶酚胺＞12nmol/L支持诊断。目前，血浆儿茶酚胺测定主要有放射酶法和HPLC电化学检测法两种方法，前者采血量少，不必限制饮食，但测定时间长；后者测定时间短，但需要的血浆较多，且在取血前3～7天内禁用咖啡和对结果有影响的饮料和食物。抽血要求空腹、卧位、注射器针头在抽血前20分钟即应置于静脉内，血液用肝素抗凝、混匀，并需在1小时内低温离心、分离并尽快在-20℃下储存。血浆儿茶酚胺测定一个标本只代表采血时的血儿茶酚胺水平，结果受环境、活动等因素的影响较大，故不能代替尿儿茶酚胺及代谢产物测定。测定去甲肾上腺素和其代谢产物二羟苯甘醇（DHPG）可以提高嗜铬细胞瘤的诊断特异性，因DHPG仅在神经元中降解，当血浆去甲肾上腺素/ DHPG＞2.0时提示为嗜铬细胞瘤。

血浆神经肽类及酶类

血浆chromogranin-A对本病的诊断敏感性为83%，特异性96%，在恶性嗜铬细胞瘤中增高更明显，但其他神经内分泌肿瘤患者也可明显升高。虽然嗜铬细胞瘤患者血浆神经肽-Y增高（肾上腺内肿瘤患者显著增高），但目前尚未建立常规的检测方法。

APUD激素

嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和去甲肾上腺素外，也能合成和分泌一些肽类物质，包括ACTH、CRH、GHRH、CGRP、PTHrP、ANP、VIP、NPY、生长抑素、红细胞生成素、肾上腺髓质素（AM）和α-MSH等。同时测定相关的APUD激素，对嗜铬细胞瘤的诊断有一定意义。