当前位置:
首页 > 内分泌学 > 胰高血糖素瘤的病因临床表现与诊断依据(内分泌学 胃肠胰内分泌疾病)

胰高血糖素瘤的病因临床表现与诊断依据(内分泌学 胃肠胰内分泌疾病)

导语:胰高血糖素瘤的病因临床表现与诊断依据属于内分泌学下的胃肠胰内分泌疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 胰高血糖素瘤的病因临床表现与诊断依据主题,主要讲述胰高血糖素,胰高血糖素瘤,内分泌肿瘤等方面医学知识。

胰高血糖素瘤(glucagonoma)是一种罕见的胰腺内分泌肿瘤,由于胰岛α细胞的肿瘤自主分泌过量的胰高血糖素入血引起胰高血糖素瘤综合征,出现皮肤坏死游走性红斑(necrolytic migratory erythema,NME)、非胰岛素依赖型糖尿病、糖耐量减低、正细胞正色素性贫血、体重下降、口角炎、舌炎、血管栓塞、血沉增快、低氨基酸血症和肝脏脂肪变性等临床表现。1942年,Becker首次报道本病;1974年,Mallinson等分析了本病9例的临床特点,提出了“胰高血糖素瘤综合征(glucagonoma syndrome)”的命名。

胰高血糖素瘤的发病年龄为20~73岁,以50~60岁发病最多,未见19岁以下的病例报道;确诊时的平均年龄为40岁,其中多数病史较长。女性多见,男女之比约19 ∶28 (1 ∶1.5)。目前已报道300多例,有近20例的存活期超过了25年。

促进胰高血糖素分泌的三个主要因素是:①低血糖症;②抑制β细胞分泌胰岛素的因素;③交感神经兴奋。

胰高血糖素瘤发生在胰尾者约占一半以上,胰体次之(占1/4),胰头最少(<1/5)。肿瘤直径可达5cm。光镜下,肿瘤细胞体积较大,呈多角形或柱形,大小不一,核分裂少见。瘤细胞呈巢状或网状结构排列,有时呈菊形团状或腺泡状,细胞间有纤维组织,瘤组织的血管丰富。偶尔肿瘤来源于血管内。电镜下,瘤细胞含有致密的圆形分泌颗粒,但有的细胞也含有其他分泌颗粒。用间接荧光法可证实瘤细胞内含有胰高血糖素,肿瘤内或肿瘤周围可见胰多肽(PP)细胞。

过多胰高血糖素引起代谢性上皮坏死-肝皮综合征

胰高血糖素瘤细胞膜上含有生长抑素受体,奥曲肽可降低胰高血糖素的分泌量;胰岛素可抑制胰高血糖素分泌,而在低糖或缺糖环境下胰岛素分泌减少,对α细胞的抑制减弱和(或)神经性兴奋引起胰高血糖素分泌增强。

正常人血浆胰高血糖素的基础水平为50~100pg/ml。胰高血糖素瘤患者的血浆基础水平明显升高,常在1000pg/ml以上。升高的胰高血糖素以活性组分为主,引起血糖、血胰岛素升高和血氨基酸降低。由于代谢紊乱引起的皮肤坏死又称为代谢性上皮坏死-肝皮综合征(metabolic epidermal necrosis-hepatocutaneous syndrome,MENHCS)。动物(狗或猫)实验发现,除胰高血糖素瘤外,肝脏疾患也可引起MENHCS,故后者可能仅仅是一种病理生理过程而非具体的皮肤疾病。饮食治疗,如优质蛋白质可促进这种皮肤损害的恢复;补充锌和必需氨基酸也有一定的治疗作用;糖皮质激素的使用应慎重,一旦并发糖尿病,可使预后不良。长期应用胰高血糖素可引起医源性坏死溶解性移行性红斑。

坏死性游走性红斑是胰高血糖素瘤的较特征表现

坏死性游走性红斑(necrolytic migratory erythema,NME)具有特异性,发生率64%~90%。皮肤病变常发生在胰高血糖素瘤诊断前数年,最长报道为18年。识别反复出现、经久不愈的坏死性游走性红斑有助于胰高血糖素瘤的早期发现。皮肤损害开始表现为高出皮面的局域性红斑,也可为脱屑性红色丘疹及斑疹,常为环形或弓形,其后表面苍白形成水疱,水疱破溃、结痂后遗留色素沉着。皮损可成批反复出现,每次皮疹自出现到愈合约1~2 周。当大批皮疹出现时,可伴有舌体肥大、舌炎和口角炎。

皮肤病变可见于身体各部位,以下腹、臀部、腹股沟、大腿、会阴和下肢等皮肤皱褶、多摩擦处较多见,偶见于面部,易并发细菌感染;微小创伤累及足部或耳轮即可诱发,且不易愈合;皮疹处病理检查示基底层上的棘层松解是其典型特征,患者常因皮肤损害而就诊于皮肤科。其他皮肤病变有间断性脓皮病、天疱疮、银屑病、念珠菌病和糙皮病。皮肤病变可能与高胰高血糖素血症促进分解代谢和糖异生,造成低氨基酸血症,使皮肤营养不良有关,有报道补充氨基酸后皮疹好转。还有一种假说认为,高胰高血糖素血症直接引起皮肤角质细胞中花生四烯酸代谢产物的增加,导致皮损。另有研究表明,仅降低血浆胰高血糖素水平,而并不纠正低氨基酸血症仍然可使皮肤病变缓解,提示高胰高血糖素血症与皮损关系更大。

过多胰高血糖素导致贫血/体重减轻/舌炎/血管栓塞

患者常有正细胞正色素性贫血,偶有红细胞系统增生不良,血清维生素B12及叶酸多正常,口服及胃肠外给铁难以改善贫血。贫血的原因可能为:①胰高血糖素的促分解作用造成氨基酸缺乏和营养不良;②恶性肿瘤晚期的慢性消耗;③胰高血糖素可能抑制红细胞生成。

体重减轻见于绝大多数患者,发生率为56%~90%,在皮损好转时可改善。舌炎见于1/3的病例。体重减轻与胰高血糖素促进分解代谢,造成营养不良有关;另外,与恶性肿瘤的慢性消耗有一定的关系;约半数患者有腹泻,也是体重减轻的原因之一。腹泻可能与肿瘤还分泌其他多肽(如VIP)有关。

静脉血栓的发生率为12%~35%,深部静脉血栓可引起肺梗死、脑梗死和肾梗死,凝血机制未见异常,其他内分泌肿瘤很少发生这种并发症,其发生机制不清。死于胰高血糖素瘤的患者50%是由栓塞所致。肺梗死常致猝死,临床上应慎重对待。少数患者出现精神抑郁、共济失调、痴呆、视神经萎缩、眼球震颤、视觉障碍和反射异常等,可能与大剂量胰高血糖素作用于中枢神经系统有关。其他少见的症状还有腹痛、肾性糖尿和低胆固醇血症等。

根据特殊临床表现和高胰高血糖素血症确立胰高血糖素瘤诊断

临床上出现下列情况应疑及胰高血糖素瘤,需做进一步的诊断检查:①典型的起疱松解坏死性皮炎特征;②无家族史的老年起病的糖尿病;③临床皮炎、口唇炎和舌炎经用氨基酸治疗后症状有所缓解者;④无原因可查的血管栓塞,特别是肺栓塞者。高度怀疑本病时应进行进一步检查,明确诊断。

确诊有赖于血胰高血糖素测定及发现肿瘤。如患者的空腹血浆胰高血糖素明显升高(>300pg/ml),而且发现了胰腺肿瘤,一般可以确定其临床诊断,但必须附有肿瘤病理检查的证据。光镜病理检查难以区分胰高血糖素瘤和其他胰腺的内分泌肿瘤,免疫组化分析、特殊染色、电镜观察以及肿瘤组织中胰高血糖素定量是有效的定性胰高血糖素瘤的病理检查方法,但仍需结合临床综合判断。大多数患者在确诊前都有皮肤病变,故皮肤活检相当重要。应在病变活动边缘内侧取材,反复多处检查有助于提高检出率。

一般检查

多数患者呈正细胞正色素性贫血,伴糖耐量异常或血糖明显升高。血氨基酸谱分析示氨基酸浓度普遍降低。多数神经内分泌肿瘤可合成和分泌多种肽类及胺类活性物质,引起临床症状,但亦有约1/3的肿瘤无内分泌代谢失常的临床表现(无功能性神经内分泌肿瘤),这些肿瘤往往表达铬粒素A(CgA)、PP、血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)及糖蛋白激素亚基等标志物,其中以CgA的灵敏度和特异性较高,如无神经内分泌表现,可作血浆CgA测定协助诊断(阳性率50%~100%)。

血胰高血糖素测定

血浆胰高血糖素增高,一般空腹在800~3000pg/ml。因血循环中胰高血糖素各组分的生理意义尚不甚清楚,故临床上与血浆胰高血糖素增高有关的临床症状及代谢异常并不一定与激素的浓度相平行。如血浆胰高血糖素显著升高,而临床无胰高血糖素瘤依据,还要想到干扰胰高血糖素测定结果的因素的可能,如急性胰腺炎,慢性肝、肾衰竭(一般<500pg/ml,但门腔分流术后可>1000pg/ ml)。另外,如胰高血糖素瘤为MEN-1型的一种表现,可出现其他相应激素的增高。

正常人空腹血浆胰高血糖素为50~150pg/ml,本病时升高,但程度不等(315~96 000pg/ml)。应用凝胶过滤技术可将血浆胰高血糖素分为4种:①巨胰高血糖素,分子量16kD,约占血浆总免疫反应性胰高血糖素的29%;②分子量9kD的胰高血糖素原,约占16%;③分子量为3.5kD的胰高血糖素,约占37%;④分子量为7kD的胰高血糖素二聚体,约占17%。胰高血糖素瘤患者的血浆中9kD和3.5kD的两种胰高血糖素均升高。切除肿瘤后,外周血中9kD的胰高血糖素原很快消失,说明胰高血糖素瘤分泌的主要是胰高血糖素原(proglucagon)。

动态试验

当临床表现支持而血胰高血糖素不升高时,可借助下列试验明确诊断。

  1. 促胰液素激发试验:促胰液素对正常人和糖尿病患者的胰高血糖素分泌无兴奋作用或有抑制作用。胰高血糖素瘤患者在静脉注射胰泌素2U/kg后,血浆胰高血糖素迅速上升到正常高限的2倍以上,1小时后恢复正常。血浆中增加的主要为分子量3.5kD的胰高血糖素。
  2. 精氨酸激发试验:在30分钟内静脉输注精氨酸30g,胰高血糖素瘤患者血浆胰高血糖素明显上升,常较注射前升高30%以上,其中主要为分子量为3.5kD的胰高血糖素,分子量9~12kD的胰高血糖素也增加。但此反应也见于胰岛α细胞增生的患者,因此特异性较差。
  3. 生长抑素敏感试验:静脉输注生长抑素可使正常人和胰高血糖素瘤患者外周血胰高血糖素和胰岛素水平降低。正常人血糖改变不明显,但胰高血糖素瘤患者血糖升高,这是因为此种患者尽管外周血胰高血糖素降低,但其体内总量仍增多。
  4. 外源性胰高血糖素敏感试验:静脉注射0.5mg胰高血糖素后,正常人血浆胰岛素迅速上升,继而血浆葡萄糖增高。胰高血糖素瘤患者由于体内长期内源性胰高血糖素升高,对外源性胰高血糖素不敏感,血浆葡萄糖的上升不明显。如本试验的结果呈迟钝反应,强烈提示胰高血糖素瘤,但如呈敏感反应,仍不能完全排除本病。
  5. OGTT:可正常或异常,其诊断意义不大。

影像检查

肝、胰B超和CT检查可发现原发病灶和肝内转移灶。选择性腹主动脉造影术在胰岛病变的确定方面较前检查更为精确,可显示60%的病例的病变。应用经皮肤穿刺导管技术在胰腺各静脉分支采血样来测定胰高血糖素的含量,明显提高了诊断率,亦可在下腔静脉和腹主动脉导管取样,3个部位的血样对胰高血糖素瘤术前定位诊断有极大帮助。Schillaci等比较了生长抑素受体显像的SPECT扫描对胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断效率,认为SPECT在定位诊断方面优于平面显像、CT和MRI。

因为胰高血糖素瘤几乎全部为恶性,所以定位诊断的根本目的是发现已有的转移灶。可按下列顺序进行:B超、CT、MRI、腹腔动脉造影、经皮肝穿刺插管选择性门静脉造影或分段取血测胰高血糖素来协助诊断,其中腹腔动脉造影效果最佳,其阳性率达90%,往往对B超和CT等未能诊断者仍可明确定位,但因操作技术难度大且有创伤性,难于常规应用于临床。胰腺的CT检查是首选,其次才是B超检查,后者因受肠道气体的干扰,准确性不如CT。约75%在诊断时已有转移,故确诊后,还应根据临床情况选择必要的检查,如X线胸片、放射性核素骨扫描以及胃镜和肠镜等寻找转移灶。

胰高血糖素瘤细胞可表达丰富的β-cellulin(BTC)。BTC为上皮生长因子(EGF)家族中的新成员,可与EGF受体的酪氨酸激酶和EGF受体(erbB1和erbB4)结合,但是否可用于胰腺神经内分泌肿瘤的定位诊断仍有待进一步研究。

胰高血糖素瘤与引起坏死性游走性红斑或高胰高血糖素血症的其他疾病鉴别

家族性高胰高血糖素血症

家族性高胰高血糖素血症罕见,一般血胰高血糖素<500pg/ml,其免疫活性胰高血糖素的大分子成分为多,且无胰高血糖素瘤的临床表现,可资鉴别。高胰高血糖素血症也可见于下列其他情况,如蛋白餐后、饥饿、停用胰岛素、酸中毒、高营养治疗、心肌梗死伴心源性休克、尿毒症、感染、败血症、剧烈运动、急性外伤、灼伤、糖尿病、肝硬化、Cushing综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤和急性胰腺炎应用糖皮质激素后等。在这些情况下,血浆胰高血糖素大多为轻度升高(<500pg/ml),而明显升高仅见于胰高血糖素瘤。

松解坏死性皮炎

主要应与肠源性皮炎、癞皮病、长期全静脉营养后叶酸缺乏症、银屑病性皮炎和念珠菌皮肤感染等鉴别。此外,落叶性天疱疮、Hailey-Hailey病、角层下脓疱病、中毒性表皮坏死松解症、脓疱性银屑病、类天疱疮、慢性胰腺炎、乳糜腹泻、肝硬化、门腔分流术后和假性胰高血糖素瘤等也可发生类似的皮疹。上述疾病的组织学特点为表皮上部海绵形成、坏死及裂隙形成,但不发生棘层松解,血胰高血糖素测定可资鉴别。

除胰高血糖素瘤外,NME还见于肠道疾病、吸收不良综合征、肝硬化、恶性肿瘤、胰腺炎、肝炎、炎性肠瘤、海洛因成瘾和牙周脓肿等,需与上述情况鉴别。此外,囊性胰高血糖素瘤细胞可有11号染色体的杂合子丢失(LOH),应与胰腺囊肿鉴别。