甲状旁腺功能亢进（甲旁亢）与高钙血症的鉴别诊断(内分泌学 甲状旁腺疾病)

高钙血症的病因鉴别见下表。高钙血症可由许多疾病或临床情况引起。临床上，根据血PTH、血钙、血磷、血钙/血磷比值、尿钙与尿磷来鉴别高钙血症的病因本无困难；但因影响这些测定指标的因素很多，所以实际上，许多病例的高钙血症病因很难确定。如果能够做好以下几点，可明显提高鉴别效率：

1. 尽量减少血磷的测定误差，方法是相对固定饮食中的磷摄入量和多次重复测定；
2. 同时测定血总钙、游离钙、尿钙和尿磷；
3. 计算血钙/血磷比值；
4. 分析结果时充分考虑肾功能对PTH、血钙、血磷、血钙/血磷比值、尿钙与尿磷的影响。

高钙血症的病因鉴别

注：①血钙/血磷的表示单位为血钙（mmol/L）/血磷（mmol/L），正常人血钙/血磷为1.3～2.4，如果≥3.0强烈提示为PTH依赖性高钙血症；②THrP分泌性肿瘤引起血钙升高，继而抑制甲状旁腺分泌PTH，因而血PTH降低；N：正常或无明显变化；-：不明

肿瘤相关性高钙血症

恶性肿瘤所致的高钙血症又称为假性甲旁亢，系由全身各器官，特别是肺、肾、肝等恶性肿瘤引起血钙升高，并非甲状旁腺本身病变，亦不包括骨骼转移所致高钙血症。常见于疾病的晚期。其特点是血钙多显著升高而PTH降低或检测不到（PTHrP明显升高）。恶性肿瘤并无骨转移，发生高钙血症的机制可能与肿瘤细胞分泌的PTHrP、TNF-β、IL-1β、IL-6、VIP等有关。其特点是高钙血症伴血清PTHrP升高，或肾脏生成cAMP增多；如果血PTHrP和肾源性cAMP均正常，则可能是肿瘤引起局部骨骼溶解所致。除罕见的异位PTH综合征外，肿瘤相关性高钙血症的临床特点是：①肺、肝、甲状腺、肾、肾上腺、前列腺、乳腺和卵巢肿瘤的溶骨性转移。骨骼受损部位很少在肘和膝部位以下，血磷正常，血PTH正常或降低。临床上有原发肿瘤的特征性表现。②患者（包括异位性PTH综合征）不存在溶骨性的骨转移癌，但肿瘤（非甲状旁腺）能分泌体液因子引起高钙血症。假性甲旁亢的病情进展快、症状严重、常有贫血，常有原发恶性肿瘤的临床表现，短期内体重明显下降、血清PTH不增高。本病多见于老年人，可能的原因与肿瘤细胞分泌PTHrP有关，或者与前列腺素E₂升高、刺激骨腺苷酸环化酶和骨质吸收或破骨细胞刺激因子，导致血钙升高。治疗措施为切除肿瘤或用吲哚美辛和阿司匹林拮抗前列腺素增高引起的高钙血症。

肿瘤引起的高钙血症主要见于旁癌综合征（肿瘤分泌PTHrP）、肿瘤骨转移（溶骨导致血钙升高）和化疗（BMD降低，血钙轻度升高），三者的鉴别见下表。当多发性骨髓瘤处于前期状态（未定意义的单克隆γ病，monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）时，其引起的高钙血症诊断可能相当困难，应给予特别关注。怀疑高钙血症时，应测定血清离子钙（正常4.5～5.6mg/dl）、PTH 10～55pg/ml（×1.0=ng/ L）、PTHrP（＜2.0pmol/L）。典型病例的血钙和PTHrP升高而PTH降低。不能测定离子钙时，血清总钙需要用血清白蛋白水平校准，校正的血钙（mg/dl）=测得的Ca（mg/dl）+［0.8×（4.0-白蛋白（mg/dl）］。

肿瘤高钙血症的病因鉴别

注：①PTHrP：PTH-related peptide，甲状旁腺素相关肽；OAF：osteoclast-activating factors，破骨细胞活化因子。②血钙和血磷的单位为mmol/L；③常用的骨吸收指标有24小时尿钙、CTX、NTX和TRAP-5b等

1. PTHrP分泌瘤：是恶性肿瘤相关性高钙血症的主要病因，包括甲状旁腺在内的许多正常组织分泌PTHrP，这些组织的PTHrP分泌是由细胞外液的Ca²⁺浓度决定。PTHrP与PTH的1型受体结合，其氨基端1～34肽段可完全表达PTHrP的生物活性。
2. 异源性PTH分泌瘤：罕见。异源性PTH分泌瘤内的PTH分子不裂解成N端及C端片段，故一般临床上使用针对C端部分的抗血清而建立的RIA法，其血浆PTH值较原发性甲状旁腺功能亢进时水平低。此外，异源性PTH分泌瘤与异源性CRH/ACTH分泌瘤相似，血中可能存在着不同程度的无活性的PTH原。PTHrP结构与PTH相似，两者结合的受体相同，引起的生物反应相似。PTHrP通过促进骨吸收，增加肾脏对钙的重吸收，尿钙排泄减少而引起高钙血症；同时，PTHrP增强肾小管抑制磷的重吸收作用，从而尿磷排泄增多导致低磷血症。恶性肿瘤分泌PTHrP可能受钙受体的调节，钙受体激动剂可刺激正常或肿瘤细胞分泌PTHrP。

局限性溶骨性高钙血症

局限性溶骨性高钙血症（local osteolytic hypercalcemia）的特点是存在局限性溶骨性病变。“种子加土壤学说（seed and soil hypothesis）”认为，肿瘤细胞进入骨组织后，因骨组织为肿瘤的生长和增殖提供了极好的条件，故局部的溶骨性病变发展迅速。多发性骨髓瘤可有局部和全身性骨痛、骨质破坏及高钙血症。通常球蛋白、特异性免疫球蛋白增高、血沉增快、尿中本-周（Bence-Jones）蛋白阳性，骨髓可见瘤细胞。血ALP正常或轻度增高，血PTH和PTHrP均正常或降低。骨髓瘤细胞和其他癌细胞可分泌TNF-β、IL-1β、IL-6等细胞因子，刺激破骨细胞介导的骨吸收。与破骨细胞一样，骨髓瘤细胞膜上表达的RANKL成为刺激破骨细胞的中介因子。因而二膦酸盐能抑制肿瘤的溶骨性病变，降低血钙。乳腺癌骨转移时，除乳腺癌细胞能破坏溶解骨组织外，乳腺癌细胞分泌PTHrP和癌细胞周围的破骨细胞被激活是骨吸收的最关键因素。

破骨细胞骨吸收因子（如前列腺素E、IL-1α、IL-1β、TGF-α、TGF-β、TNF-α、TNF-β、CSF、EGF和RANKL等）介导的骨吸收作用包括：①活化破骨细胞；②刺激原始破骨细胞的增殖；③促进前列腺素E合成。通过前两种机制发挥作用的溶骨称为局部溶骨性高钙血症（local osteolytic hypercalcemia）。

三发性甲旁亢

系在继发性甲旁亢的基础上，甲状旁腺相对持久而强烈的刺激反应过度，增生腺体中的1个或几个可转变为自主性腺瘤，引起高钙血症。本病仅在久病的肾衰竭患者中见到。

家族性低尿钙性高钙血症与新生儿重症甲旁亢症

无症状的家族性低尿钙性高钙血症（familial hypocalciuric hypercalcemia，FHH）与新生儿重症甲旁亢症（NSHPT）患者血PTH仅轻度升高。以下几点有助于FHH与原发性甲旁亢的鉴别：①FHH的病因为钙受体失活性突变；②FHH的发病年龄早，多幼年起病，一般仅有轻至中度高钙血症、高镁血症，PTH可降低、正常或轻度升高，以后出现软骨钙化和复发性胰腺炎；③FHH的特点是尿钙排出减少，而原发性甲旁亢者的尿钙排出明显增多；④家族成员中有高钙血症患者强烈提示为FHH，同时也可否定MEN和原发性甲旁亢的诊断；⑤成年发病的FHH者的临床表现可能与原发性甲旁亢类似，但尿钙排出减少或与血PTH比较，尿钙呈“不适当”降低仍是本病与原发性甲旁亢鉴别的可靠依据。⑥FHH患者的甲状旁腺呈所有腺体的弥漫性增生，可伴有结节或腺瘤，但不会恶变；⑦FHH患者在部分切除甲状旁腺后不能缓解高钙血症亦是其重要特征。

患者有高钙血症而缺乏MEN-1型的其他表现。高钙血症起病于儿童期，伴相对性低尿钙症。甲状旁腺手术后血钙或尿钙不能恢复到正常。诊断主要依赖分析钙受体基因突变确立诊断。钙受体调定点试验可协助评价钙受体的功能和对细胞外液Ca²⁺浓度的敏感性。原发性甲旁亢与家族性良性低尿钙性高钙血症的鉴别要点见下图。

原发性甲旁亢与家族性良性低尿钙性高钙血症的鉴别

注：Ca/Cr清除率（calcium creatinine clearance ratio）

维生素D过量/中毒

有明确的病史可供鉴别，此症有轻度碱中毒，而甲旁亢有轻度酸中毒。皮质醇抑制试验有助于鉴别。

维生素A（VA）过量/中毒

慢性VA中毒常见于长期服用VA制剂者，其每日补充量常超过RDA（推荐每日膳食供给量）的数倍至10倍以上，个别有遗传耐受性较差的成人或儿童，即使每日摄取6000U较小剂量VA亦可引起中毒。常见中毒表现包括头痛、脱发或头发干枯、唇干、皮肤干燥瘙痒、脱屑，也可有皮疹、骨关节疼痛等；低热、厌食与体重减轻。另一种情况是β-胡萝卜素过量。类胡萝卜素的毒性表现是角黄素（canthaxanthin）视网膜病。

甲亢

由于过多的T₃使骨吸收增加，约20%的患者有高钙血症（轻度），尿钙亦增多，伴有骨质疏松。鉴别时甲亢临床表现容易辨认，PTH多数降低、部分正常。如果血钙持续增高，血PTH亦升高，应注意甲亢合并甲旁亢的可能。

妊娠/分娩所致的高钙血症

单纯由妊娠/分泌引起的高钙血症少见。如果妊娠/分娩妇女出现高钙血症，应首先想到原发性甲旁亢可能；如果患者确实不存在原发性甲旁亢，那么其次的可能性即是分泌PTHrP的恶性肿瘤；再其次才考虑所谓的“妊娠/分泌特发性高钙血症”或妊娠期体液性高钙血症（humoral hypercalcemia of pregnancy）。这种高钙血症的原因主要与胎盘和乳腺受到突然刺激后，分泌较多的PTHrP所致，偶尔与妊娠期合并“乳-碱综合征（milk-alkali syndrome）”有关。

结节病

结节病（sarcoidosis）以多器官受累的肉芽肿为特点。任何器官均可受累，但以肺脏和胸内淋巴结受累最常见。本病特征性的病理所见为淋巴细胞和单核-巨噬细胞集聚及非干酪性类上皮肉芽肿形成。本病多见于中、青年人，女性患病率略高于男性，寒冷地区和国家较多，热带地区少见。该病在我国并不少见。 结节病多呈自限性，大多预后良好。一般有高血钙、高尿钙、低血磷和ALP增高，与甲旁亢颇相似，但无普遍性骨骼脱钙，血浆球蛋白升高，血PTH正常或降低。结节病引起高钙血症的原因与组织对维生素D的敏感性增高和结节病病变分泌的一些细胞因子有关。糖皮质类固醇激素抑制试验有鉴别意义，伴有实质性组织的广泛性损害时，糖皮质类固醇激素可解除症状。

结节病的临床表现可分为3种类型：

1. 胸内结节病：0期无异常X线表现；Ⅰ期的肺门淋巴结肿大，而肺部无异常；ⅡA期的肺部弥漫性病变伴肺门淋巴结肿大；ⅡB期的肺部弥漫病变不伴肺门淋巴结肿大；Ⅲ期表现为肺纤维化和明显呼吸道症状。
2. 胸外结节病：早期无症状，但有X线或实验室检查异常；眼部病变常见，皮肤病变以皮疹、皮下结节和结节红斑多见，伴肺外表现或全身症状。
3. 全身多脏器结节病：胸内及胸外均受侵犯。

结节病的诊断标准是：

1. X线检查可见肺门及纵隔淋巴结对称性肿大，伴或不伴肺内网状、片状或结节状阴影；
2. Kvein试验（结节病抗原试验）阳性；
3. 组织活检证实或符合结节病；
4. 高血钙、高尿钙、碱性磷酸酶升高；
5. 血浆免疫球蛋白增高；
6. 血清血管紧张素转换酶活性增高。上述标准中的2、3、4条为诊断主要依据，1、5、6条为参考依据。

Williams综合征

为一种发育障碍性疾病，多伴有主动脉瓣上狭窄、面部畸形和智力障碍，高钙血症仅见于4岁以前，与肠钙吸收增加和1，25（OH）₂D升高有关。

其他疾病

非肿瘤溶骨性高钙血症偶见于Paget骨病、特发性大块骨溶解症或其他溶骨性病变。血钙仅轻度升高，血PTH正常或降低。肥大细胞性多肌炎（giant cell polymyositis）引起的高钙血症与肾脏外组织的1α羟化酶活性升高有关，可见于多种临床情况，其共同特征是肉芽肿性病变和1，25（OH）₂D水平呈“不适当性正常（inappropriate normal）。偶尔，某些类型的T淋巴细胞性白血病可导致顽固性高钙血症（refractory hypercalcemia）。