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von Hippel-Lindau(VHL)的症状表现(内分泌学 多发性内分泌腺肿瘤综合征)

导语:von Hippel-Lindau(VHL)的症状表现属于内分泌学下的多发性内分泌腺肿瘤综合征分支内容。本篇围绕内分泌学 von Hippel-Lindau(VHL)的症状表现主题,主要讲述von Hippel-Lindau,VHL等方面医学知识。

von Hippel-Lindau病主要表现为视网膜成血管细胞瘤、中枢神经系统成血管细胞瘤、胰腺囊肿、肾细胞癌和多发性囊肿、肾上腺嗜铬细胞瘤以及附睾囊腺瘤等。

视网膜成血管细胞瘤是本病的最早表现

常为VHL病最常见且是最早发生的病灶,占VHL病患者的45%~59%,组织学上其病灶与中枢神经系统发生的病灶相同。血管瘤由毛细血管和胶质细胞组成,常位于视网膜的周边,较少直接累及视乳头,有一条扩张的供血动脉和回流静脉。大约50%的患者双侧发病。患病的平均年龄为25岁,70%以上VHL病患者在60岁以前出现视网膜成血管细胞瘤。视网膜成血管细胞瘤如果位于视网膜周边,通常无症状;如果体积增大或位于中央则可引起视野缺损、动静脉瘘及毛细血管通透性增高而引起液体渗出和出血,表现为视网膜剥离、黄斑水肿、青光眼、白内障、眼色素膜炎及交感性眼炎,也就是说视网膜成血管细胞瘤临床症状常在有严重并发症(如出血、视网膜剥离)时才表现明显。

晚期,视网膜成血管细胞瘤可能钙化甚至骨化,引起失明。视网膜成血管细胞瘤失明的原因还有视神经和视交叉成血管细胞瘤以及术后枕叶损伤。Sigelman根据疾病进展将视网膜成血管细胞瘤分为5期:

  1. 出现很小的视网膜成血管细胞瘤但无营养血管;
  2. 视网膜成血管细胞瘤出现红色的隆起小丘并出现引流静脉;
  3. 营养动静脉均出现并出现视网膜渗出;
  4. 渗出部相应视网膜剥离;
  5. 视网膜完全脱离。

前节并发症主要有白内障和新生血管性青光眼形成。晚期后节改变包括广泛视网膜渗出、视网膜剥离、视网膜新血管形成和玻璃体出血,但这些并发症是很少见的。检眼镜和眼底荧光造影可以早期发现视网膜成血管细胞瘤。通过检眼镜检查容易发现病灶,但很小的病灶可能需要眼底荧光造影才能发现,增强CT及MRI只能发现较大的视网膜病灶。早期诊断很重要,能有效地防止视网膜剥离和失明等。

VHL病合并成血管细胞瘤/嗜铬细胞瘤/肾脏-胰腺肿瘤/附睾囊腺瘤

中枢神经系统成血管细胞瘤

21%~72%的VHL病患者存在中枢神经系统成血管细胞瘤,发病高峰年龄为25~40岁,然而也有70岁后才出现中枢神经系统病变的报道,男性似乎更多见。肿瘤分为实质性、囊性、出血性和混合性4种类型。

VHL病患者的成血管细胞瘤在中枢神经系统中可有多发病变,最常见的联合病变部位为小脑和脊髓,病变常见部位为小脑、脑干和脊髓,较少见于大脑半球。小脑病变中,小脑半球比蚓部更易受到侵犯,单一病变与多发病变的比例接近。VHL病伴有小脑成血管细胞瘤的发病年龄较小,常为多发,比单纯的小脑成血管细胞瘤的预后差。孤立的小脑成血管细胞瘤可能是VHL病的首发症状之一,因此,对所有小脑成血管细胞瘤患者均应视为VHL病的潜在患者而要进一步检查。平均患病年龄为30岁,且发作和进展受激素水平的影响。50岁前新病灶的发现率高;50岁后,新病灶形成缓慢。囊性的小脑成血管细胞瘤有一个由单层扁平内皮细胞组成的完整的壁,而纯实质性小脑成血管细胞瘤见于20%~29%的VHL病病例,复发率比囊性病灶高。

脊髓成血管细胞瘤见于13%~59%的VHL病患者,主要分布于背侧颈髓和胸髓,颈髓延髓交界处是最常见受累部位,通常为髓内病变,少数病变位于髓外,同时存在脊髓空洞症。脑干病变通常为实质性,少数为囊性,常位于延髓背侧。脑干和脊髓可完全瘤化。大脑半球病变少见,可为转移性肾细胞癌和成血管细胞瘤,也有嗜铬细胞瘤脑转移的报道。中枢神经系统的症状与肿瘤的大小、部位和数量有关,常在一段较长的时间内症状轻微,一旦出现梗阻性脑积水后,突然恶化。常见症状为局灶性头痛和脊髓痛,其他表现有恶心、呕吐、眼球震颤、共济失调和感觉运动功能障碍,甚至昏迷。中枢神经系统病变常造成年轻的VHL病患者突然死亡。

中枢神经系统成血管细胞瘤的最好检查方法是Gd-MRI。VHL病患者中枢神经系统的常规检查至少应包括脑和脊髓的T1平扫和增强及后颅窝和脊髓的薄扫。典型表现为有壁结节囊肿。壁结节在病理学上是形成空腔的基础。虽然增强后壁结节容易辨认,但也可能很小而被遗漏。因此,脊髓内的空腔可能与脊髓空洞症无关。仔细辨认Gd-MRI的空洞内有无壁结节对诊断很有帮助。术前的血管造影可显示有无输入血管。血管造影像上早期的静脉瘘提示成血管细胞瘤。有时,脊髓成血管细胞瘤的引流静脉非常明显而可能被误认为是动静脉畸形。仔细研究血管影像的毛细血管期可发现特征性的瘤结节染色。

嗜铬细胞瘤

呈家族发病,在有些VHL病家族中,嗜铬细胞瘤是主要的表现,约占7%~18%。病变可是单侧或双侧,50%~80%是双侧的。平均发病年龄为20.2岁。嗜铬细胞瘤可以是VHL病患者唯一的表现,可引起阵发性或持续性高血压、血压波动、头痛、心悸、间歇性出汗及焦虑等,还可能引起高血压危象、心肌梗死、心衰、脑卒中或转移瘤,但也可症状不明显,同散发型嗜铬细胞瘤。报道发现,单纯的嗜铬细胞瘤中有19.5%是VHL病。因此,VHL病患者术前一定要排除嗜铬细胞瘤,以避免麻醉诱发高血压危象。尿儿茶酚胺正常并不能排除嗜铬细胞瘤。其特性常不能预测,VHL病的嗜铬细胞瘤虽然是良性的,但也可局部转移至淋巴结和远处器官。无症状嗜铬细胞瘤可突然危及生命。

约有20%的嗜铬细胞瘤伴发胰岛细胞瘤,两者均起源于胺前体摄取与脱羧(amine precursor uptake and decarboxylation,APUD)细胞,又称为APUD瘤。VHL病患者也常并发副神经瘤,病理上与嗜铬细胞瘤相似,常见于颈静脉窦、颈动脉体、主动脉周围、脾脏及肾内。

CT检查时,典型的嗜铬细胞瘤呈明显强化,但也可不强化。CT可清晰地显示肾上腺及其他器官,而异位的嗜铬细胞瘤则用MRI检查较有优势。95%的嗜铬细胞瘤在T2加权像上呈高信号,其余的呈轻度高信号或低信号。CT发现肾上腺病灶后,也常需要继续做MRI检查。

肾脏病变

以恶性囊肿为特征。VHL病患者的肾脏病变可有3种类型:①囊性病变,可以是单个、多个或单侧,但更多为双侧病变。肾囊肿在VHL病患者中占59%~63%。②囊性实质病变,癌和囊肿常合并存在。③恶性实质病变如肾透明细胞癌,多分化较好。有研究发现在VHL病中囊性病灶和实质性肾细胞癌可以同时存在,但这两种病灶同时存在是该疾病发展不同阶段的表现还是两个相互独立的发展过程目前还不清楚。与VHL病有关的其他肾脏病变有肾腺瘤和肾血管瘤。肾细胞癌见于24%~45%的VHL病患者。肾脏病变多发生于40岁以后。肾脏病变在VHL病中作为首发表现并不常见。视网膜和中枢神经系统发病通常先于肾脏病变。与散发的肾细胞癌不同的是,与VHL病有关的肾细胞癌男女患病机会相等。在VHL病中,转移性肾细胞癌的死亡率是1/3,VHL病患者肾脏的累及呈多灶性,双侧累及至少占75%。30%~50%出现症状的肾脏病变患者已有淋巴转移,因此,定期检查很重要。肾细胞癌是VHL病最常见的死亡原因之一。

CT对VHL病患者肾脏病变的诊断非常重要,CT比B超能更敏感地发现小病灶,增强CT可减少漏诊的机会。但超声对确定病灶是囊性还是实质性有帮助。由于VHL病患者显微镜下的肾细胞癌非常常见,因此,VHL病中的肾脏病灶不管其影像学如何,都应怀疑肾癌。MRI增强扫描也可帮助确定病灶是囊性的还是实质性的,增强后的屏气T1加权脂肪饱和MRI成像可清楚地显示肿瘤。血管造影术发现肾细胞癌较不敏感,只用于部分肾切除前显示肾血管的路径。

胰腺病变

与VHL病有关的主要胰腺病变有胰腺囊肿、浆液性囊腺瘤和腺癌,也可伴发胰岛细胞瘤。胰腺囊肿最多见,常为多发性,可布满整个腺体。最早的发病年龄为15岁,但通常在20~40岁时才被发现。囊肿壁为薄层的上皮细胞,大小从几毫米至十余厘米不等,内充满浆液,多数无功能,多无临床症状,但当囊肿很大时,也可引起局部疼痛或饱胀感。浆液性囊腺瘤呈葡萄串样,有占位效应,该肿瘤为良性,如不引起胆道阻塞,一般不会引起症状,否则可出现黄疸。黏液性囊腺瘤是一种癌前病变,与VHL病无关。VHL病的其他胰腺病变还有腺瘤、成血管细胞瘤、胰岛细胞瘤和腺癌。胰岛细胞瘤是由小泡核、多角形的细胞巢组成。大多数生长缓慢,无症状,但也可生长很快,引起胆道阻塞,并转移至肝或骨。胰岛细胞瘤除分泌胰岛素外,还分泌胰高糖素、胃泌素、生长抑素、血管活性肠肽、降钙素和胰多肽等激素。

CT和B超是发现胰腺囊肿和囊腺瘤的最好方法。薄层CT能更好地发现病变。囊肿壁增强不明显或不增强,常常可见到钙化。小囊腺瘤患者可见胰腺增大,增大的胰腺由呈放射状的小囊组成,中央为钙化斑。这些小囊很小,因此影像学上也可能很难鉴别成簇的囊肿和小囊腺瘤。胰岛细胞瘤在CT增强时,通常明显强化,并伴有钙化,通常不伴有胰腺囊肿。血管造影和术中超声对于肿瘤精确定位非常有帮助。

放大内镜结合色素内镜更有助于提高小癌灶、微小癌灶及异型增生的检出率。窄带成像(narrow band imaging,NBI)内镜是利用窄带(415nm及540nm窄带光)成像技术完成影像处理的电子内镜系统。该NBI内镜系统提高了对食管、胃、肠道病变表面的细微观察。共聚焦内镜(confocal endoscope)将激光共聚焦显微镜整合于传统电子内镜的头端,并生成共聚焦显微图像。每一合成图像大致代表组织标本的一个光学切面,可获得消化道实时组织病理图像,被称为“光活检”。

双侧附睾囊腺瘤

具有早期诊断意义。10%~60%的男性VHL病患者可出现附睾囊腺瘤,常见于附睾头部,同时可累及精索。病灶1~5cm大小不等,典型的在2~3cm之间。肿瘤为实质性,容易触及,也可含有囊腔,囊内为黄色透明液体或血液。组织学上,肿瘤类似于淋巴内囊肿和肾囊肿,内衬含脂肪和糖原的透明细胞,形成结节状或乳头状结构。体检可发现阴囊内坚硬而光滑的鹅卵石样结节。由于输精管阻塞可致不育,也可见输精管萎缩。其恶变的可能性小,在一般人群中,罕见双侧发病,一旦有双侧病灶则对VHL病的诊断具有特征性。