糖尿病的病理特征(内分泌学 糖尿病)
正常胰岛的结构和各种胰岛细胞的相对数量随年龄而变化。新生儿期，PP细胞较少（1%），β细胞约占45%，α细胞占23%，δ细胞占32%。而在成年人，β细胞约占66%，α细胞占20%，δ细胞明显下降，仅占10%左右，而PP细胞约占2%。因此，随着年龄的增大，β细胞的相对含量增加而δ细胞数下降。
正常成年人胰岛的绝大部分激素分泌细胞局限于胰岛细胞群内，但在新生儿，有20%左右的胰岛激素分泌细胞散布于胰腺外分泌组织中，这些胰岛外的内分泌细胞主要位于胰腺导管及其附近。所有的β细胞之间均形成直接的膜联系，而α细胞、δ细胞与β细胞间是相对松散的，分别与β细胞的一部分膜结构相接。人胰岛主要含有α、β和δ等3种激素分泌细胞。β细胞位于胰岛中央，α细胞组成胰岛的边周部分，为1～3个细胞直径厚度。α细胞的外缘和β细胞之间常含有δ细胞，这种由α、β和δ细胞组成的结构称为胰岛亚单位。但有时也存在α、β和δ细胞的毗邻排列或组合结构。β细胞的胰岛素分泌具有全或无（all-or-none）特性。整合性调节是一种特殊的闭环式负反馈调节，由于调节系统受到刺激量和刺激时间两种变量的影响，所以调节的精度高而迅速。
糖尿病可累及全身很多脏器和组织，但其病变性质和程度很不一致，不同类型的糖尿病和不同个体的病理改变差异较大，有些病变是糖尿病时较特异的，如视网膜微小动脉瘤等。但有些病变却不是特异性的，如动脉粥样硬化，但有糖尿病者其发生率更高，病变发展更快。
1型糖尿病胰腺病变以胰岛炎和β细胞缺乏为特征
早期1型糖尿病患者的胰岛有淋巴细胞和单核细胞浸润，以后由于胰腺外分泌组织萎缩和胰岛素的大量减少致使胰腺重量减轻。胰岛组织减少。β细胞缺乏，胰岛几乎全部由α及δ细胞组成，而且这些细胞失去正常的分布特点。胰岛炎为1型糖尿病的显著病理改变之一，胰岛内可见多数淋巴细胞浸润。主要累及那些仍有较多β细胞的胰岛，这种免疫性胰岛炎也见于多发性自身免疫性内分泌综合征的患者。
在新诊断的1型糖尿病的尸检中发现，胰岛病变有两种类型。一部分胰岛变小和萎缩，胰岛轮廓如带状且不规则，免疫染色见不到β细胞；另一类胰岛增生和肥大，直径可超过400μm，可能系代偿所致，其中的β细胞多，部分有脱颗粒现象，核呈囊泡状，胞质中的RNA含量增加。此两类病变中，胰岛的数目和比例随着病情的发展而变化，发展为临床糖尿病时，胰岛中β细胞数减少。在慢性1型糖尿病的尸检中发现，胰岛的结构紊乱，界限不清，胰岛萎缩，细胞数减少，β细胞缺乏，但可用免疫组化方法鉴定出较多的α细胞、PP细胞和δ细胞。部分胰岛内可有δ细胞增生。但事实上，胰腺的δ细胞总数并无增加而是减少的，PP细胞也相对增多，但δ和α细胞的容量密度比无明显变化，β细胞的数目显著减少。
移植胰岛具有迟发型过敏反应的病理特征
有关胰腺-胰岛移植后的胰腺病理研究得不多，文献报告较少，且以动物实验结果为主。全胰腺移植与部分胰腺移植的成活率很低，移植组织或早或晚因异体排斥反应而不能存活。将胚胎猪胰岛细胞团移植至无胸腺小鼠的肾包膜囊内，被移植的细胞可以存活，但移植体的血管生成有障碍，表面缺乏小动脉，移植后3周移植细胞团内可见新生毛细血管。移植后52周的血管供应良好，小静脉主要位于移植体的外周。这表明，在无免疫排斥反应情况下，移植的胰岛细胞团可通过周围的微血管增生建立较好的微循环系统。胰岛细胞团可作为1个功能单位在宿主体内存活，重建血循环。如果宿主的免疫功能正常，移植物在3～6天后发生剧烈排斥反应，巨噬细胞明显浸润，T淋巴细胞较少（主要位于移植物周围）。
同时，T淋巴细胞和巨噬细胞也浸润附近的宿主组织（肾脏），肾小管上皮细胞表达大量MHCⅡ型抗原，血液中出现异体排斥反应性抗体（xenoreactive antibodies），但移植物内无这种抗体沉着。IgG型异体反应性抗体主要存在于移植体的外周部位，因此，异体移植排斥反应的特点是显著的巨噬细胞（具有独特型表现）浸润，非特异性旁观性杀伤（bystander killing）细胞和免疫反应的T细胞依赖性是胰岛异体排斥反应的特点。这种免疫反应具有迟发型过敏反应的特点。
胰岛移植的成功率低的主要原因是移植的胰岛细胞特别易于发生凋亡。Reinholt等尝试用胚胎猪的胰岛移植来治疗糖尿病患者。移入肾包膜囊后3周，活检的移植细胞具有分泌胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和铬粒素等功能，说明被移植的猪胰岛α细胞、β细胞和δ细胞均可存活。显然，同种胰岛移植成功的可能性更大。目前主要是要解决移植细胞的凋亡问题和排斥反应问题。
2型糖尿病以β细胞功能衰竭和胰淀粉样多肽沉着为特征
胰腺重量正常或轻度下降，富含PP细胞的小叶可出现明显增生和肥大。2型糖尿病以β细胞团功能衰竭和胰淀粉样多肽（IAPP，amylin）引起的胰岛淀粉样变为特征。多数2型糖尿病患者的胰岛形态正常，部分胰岛有纤维化。2型糖尿病的早期常见病变是胰岛透明变性（50%），变性灶中的淀粉样物被纤维条索分隔并固定，淀粉样物主要沉着于毛细血管和β细胞的间隙中。
胰岛淀粉样多肽（IAPP）是由胰岛β细胞产生，并与胰岛素协同分泌的一种激素。IAPP是形成淀粉样沉积的主要物质，2型糖尿病中IAPP聚合成的淀粉样纤维对β细胞有毒性作用，可导致β细胞凋亡。研究证实β细胞凋亡频率与胰岛淀粉样变的程度或血糖浓度无关，而与胰岛中淀粉样物增加的速度有关。
在起病初期，胰岛细胞形态仍正常，后期胰岛β细胞数减少并伴胰岛内胰淀粉样物沉着，α细胞轻微增加，α细胞/β细胞的比值是正常人的2倍。免疫组织化学和电镜检查显示淀粉样物质沉积于β细胞分泌颗粒内，即IAPP。2型糖尿病的胰腺病理改变具有多形性特征。约有1/3的病例在光镜下无明显病理改变，另2/3的病例的病理改变可归纳为以下几点：
- 胰腺玻璃样变：最常见，主要位于胰岛，年龄越大，玻璃样变越明显。用甲紫反应证明，形态上的玻璃样变即为淀粉样物质沉着。电镜下，这些变性物质相互交织成纤维样物。已证实这些物质主要为IAPP多聚体。IAPP不溶于水，对β细胞有破坏性。
- 胰腺纤维化：其程度亦随增龄而增多，主要位于胰腺腺泡间或小叶周围，以前者为多见，伴有局限性纤维结缔组织增生，有时将各胰岛小叶分隔成小叶。
- β细胞空泡变性：这是β细胞分泌颗粒排空或溶解的后果，空泡变性的原因可能与β细胞内糖原沉积有关。
- 脂肪变性：脂肪分布呈灶性，伴胰岛萎缩和腺泡间纤维化。脂肪变性明显时，可将胰小岛和胰实质的其他结构分隔开。
- 其他病变：胰岛数目一般不减少，萎缩的胰岛亦极少见到。相反，在肥胖的2型糖尿病患者中，胰岛的容量普遍增大；β细胞数目、β细胞与α及δ细胞的比例亦无明显改变。
糖尿病肾病和视网膜病是微血管病变的典型代表
糖尿病可累及全身很多脏器和组织，但其病变性质和程度很不一致，不同类型的糖尿病和不同个体的病理改变差异较大，有些病变是糖尿病时较特异的，如视网膜微小动脉瘤等。但有些病变却不是特异性的，如动脉粥样硬化，但有糖尿病者其发生率更高，病变发展更快。1型糖尿病和2型糖尿病的系统病理基本相同。糖尿病血管病变分为微血管病变和大血管病变两种，其中微血管病变是糖尿病的特异性病变。
糖尿病肾病
结节性肾小球硬化、弥漫性肾小球硬化和渗出性病变是糖尿病肾病的基本而显著特点，其中结节性肾小球硬化是糖尿病肾病具特征性的病变。肉眼观可见，受累肾脏的早期，体积常增大，表面光滑；终末期可呈颗粒状的肾萎缩表现。组织学改变最初受累部位在系膜，基本病变是基底膜样物质增多，并累及系膜细胞，同时有毛细血管基底膜增厚。
一般将肾小球的改变分为3种病理类型：①结节性肾小球硬化。它是糖尿病肾病患者最具特征性的病变，又称毛细血管间肾小球硬化或Kimmelsteil-Wilson结节（K-W结节）；②弥漫性肾小球硬化。又称弥漫性毛细血管间肾小球硬化，较结节性硬化更常见，常与结节性硬化同时存在；③渗出性病变。糖尿病肾病患者中，肾小球的渗出性病变特别多见，但特异性较差。糖尿病肾病除累及肾小球外，尚可影响肾间质，表现为间质纤维化，近端肾小管细胞普遍肿胀，上皮细胞空泡变性，基膜增厚。电镜下可见基底膜，特别是致密层增厚，系膜区增宽，系膜基质增多。免疫组化可发现清蛋白、IgG、IgA、IgM和补体C3等在基底膜和小管区有不同程度的沉积。
糖尿病视网膜病
糖尿病视网膜病的特异性病变是视网膜毛细血管微小动脉瘤。视网膜微小动脉瘤是毛细血管扩张，常呈圆形，其中充满血流或层状的玻璃样物质。直径约50～60μm。主要位于视网膜黄斑周围，用PAS染色能将这种微小动脉瘤显示清楚。镜下可见视网膜毛细血管壁增厚，呈玻璃样变，内皮细胞可增生或有血栓形成。视网膜微小动脉瘤主要见于糖尿病，在其他疾病时仅属偶见。糖尿病时，此种病变与糖尿病性肾小球硬化常同时存在。增殖性视网膜病变亦是糖尿病时常见的眼底病，典型病变是一种富有血管的纤维结缔组织膜样物，由视网膜长入玻璃体，常起源于视神经乳头或其附近的视网膜，它可能是一种机化了的血栓。
其他的眼部病变有糖原沉积引起的虹膜色素上皮空泡状变，视网膜静脉扩张和硬化，视网膜中的静脉由于血栓形成或因内膜增厚而堵塞以及视网膜出血渗出等。糖尿病患者还易发生白内障，而且糖尿病患者在接受肾/胰移植后，白内障的发病率急剧增加（40%）。白内障（以核心型和后囊下型为主）与糖尿病病程、年龄、胰岛素用量减少、血液透析和免疫抑制剂应用（糖皮质激素、环孢素或硫唑嘌呤）等有关。糖尿病性微血管病变主要有3种发病机制假说：①慢性高血糖导致血管细胞（主要为内皮细胞）的糖过度利用，缺乏胰岛素受体的组织的慢性微血管病变可能以这一机制为主；②由于山梨醇代谢旁路的开放和代谢活性的增强，导致氧化型辅酶Ⅰ（NAD+）/还原型辅酶Ⅱ（NADPH）比值下降，后者再引起微血管病变；③在磷酸丙糖和丙酮酸生成过程中，由于葡萄糖和吡啶核苷酸的利用增加而引起血管的病理变化。神经微血管受累时，表现为神经纤维间毛细血管数目减少，内皮细胞增生和肥大；血管壁增厚，管腔变窄，透明变性。严重者可发生小血管闭塞。IgA相关性血管炎少见，临床上主要见于过敏性紫癜，但也可见于1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病。在糖尿病患者中往往与微血管病变并存，可能与微血管病变和免疫功能紊乱均有关。
神经病变的基本病变是轴突变性伴节段性/弥漫性脱髓鞘
糖尿病神经病的病理改变较广泛，主要累及周围神经和自主神经系统，也可累及脑和脊髓。周围神经受累时，光镜下可见神经鞘膜下水肿或神经囊泡减少，有髓纤维数量减少。电镜下可见轴囊内微管扩张，形成空泡。髓鞘变性，结构不明显。病情较重者，可见髓鞘破坏和溶解。在神经纤维变性的同时，可见有髓和无髓纤维再生，Schwann细胞增生。自主神经受累时，表现为内脏自主神经及交感神经节细胞变性。有髓病变以后索损害为主，主要为变性改变。病程较长的糖尿病患者，心脏神经病变可导致心功能的一系列改变。心房的神经末梢为无髓鞘型，神经轴突病变可高达32%，轴突内的线粒体致密或水肿，轴突出现层状体（lamellar body）为糖尿病所特有的改变。神经鞘膜病变明显。轴浆溶解，轴突与轴突之间分离或出现空泡变性。
糖尿病神经病也是糖代谢紊乱的后果，神经病变的严重程度与患者的长期高血糖水平相关。高血糖本身可诱导神经细胞和Schwann细胞凋亡，线粒体出现“气球”样变化，线粒体嵴断裂，这些病理改变与氧化应激诱发的神经病变相似，并与caspase-3的激活有关。大量的研究结果显示，至少糖尿病感觉神经病变与高血糖和caspase途径介导的细胞凋亡有关，氧化应激在病变过程中起着关键作用，出现脑结构和功能改变。
大血管病变的本质是动脉粥样硬化与动脉中层钙化
糖尿病性动脉粥样硬化与一般动脉硬化既有共同特点又有其特殊性：
- 糖尿病所致的动脉硬化发生早，进展快；
- 2型糖尿病患者常发生动脉中层钙化（medial arterial calcification，MAC）。MAC与糖尿病性神经病变有密切关系。MAC虽不发生血管闭塞，但因血管弹性下降而影响循环功能，导致血管病变，并可能是远端动脉闭塞性病变的病因之一；
- 糖尿病患者的脂代谢紊乱和IR较非糖尿病患者明显，骨骼肌、肝脏和胰岛β细胞中TG积蓄，抑制线粒体腺苷核苷酸转位体（translocator）活性，二磷酸腺苷（ADP）减少，并进一步导致氧自由基生成增多和氧化应激性病变；
- 由于高血糖本身及其继发的因素作用，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）和氧自由基作用加速动脉粥样病变过程；
- 糖尿病易于并发各种感染，有些患者可能存在慢性全身性感染性疾病，感染是导致动脉硬化和加速动脉硬化发展的重要因素，有时在动脉硬化斑块中还可找到微生物。一些学者主张用抗生素治疗感染相关性冠状动脉疾病；
- IR既是2型糖尿病的突出病理生理改变，也是导致动脉硬化的主要原因之一。糖尿病脑部病变以脑动脉硬化发生率高，且较早，严重者可发生脑软化；
- 糖尿病性动脉粥样硬化与动脉钙化与脂肪细胞因子的作用异常相关。
研究发现，动脉中层钙化不是血管钙盐沉着的后果，而是一种类矿化过程，与脂联素缺乏密切相关，补充脂联素可防止动脉钙化，逆转血管钙化。此外，网膜素-1 （omentin-1）也可通过降低RANKL/OPG比值而抑制血管钙化；网膜素-1是联系骨质疏松和动脉钙化的共同因子。
糖尿病并发心脏病变/皮肤病变/肝损害
糖尿病性心脏病
糖尿病心脏病的病理改变主要表现在心肌、心脏微血管和大血管等部位。心肌病理改变主要为心肌细胞内大量糖原、脂滴和糖蛋白沉积，严重者可有局灶性坏死，心肌间质有灶性纤维化。心肌微血管内皮细胞增生，PAS染色阳性的糖蛋白类物质和玻璃样物质沉积在血管壁内，血管壁增厚。心肌细胞超微结构可见肌原纤维收缩蛋白明显减少，肌浆网横管系统扩张，心肌有收缩带形成，线粒体肿胀，盘黏合膜处的细胞间隙增宽等改变。
冠状动脉的变化与一般冠心病相似，管壁的纤维蛋白溶解功能异常，如蛋白-纤维蛋白溶解系统［proteo（fibrino）lytic system］活性变化，管腔狭窄明显，大的动脉硬化斑块脆，易于脱落，或因管腔内的微栓子栓塞而导致急性心肌梗死。而且，手术后或经药物治疗后很易发生再度狭窄或再栓塞。动脉硬化病变处及心肌的微血管可见非感染性炎症性改变甚至感染性炎症病变。硬化斑块内新生血管丰富，可有出血灶，外表往往附有纤维状帽（fibrous caps），外形不规则，有陈旧性出血。穿破病灶部位的新生血管多。根据硬化斑块的性质可分为软性斑块、硬性斑块、血栓性斑块和钙化性斑块等。病变组织的免疫组化检查可发现tenascin和TGFβ表达增多，平滑肌细胞正常或减少，巨噬细胞和TUNEL阳性细胞增多。
糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy）独立于冠心病及高血压，是一种特殊的原发性病变过程，最后发展为充血性心衰。现已证明，在糖尿病和心衰之间存在密切的病因联系，高血糖形成的糖化终末产物（advanced glycation end products）和高脂血症引起的脂毒性导致心肌损害。
糖尿病皮肤病
糖尿病性皮肤病变并不少见，可出现皮肤大疱，水疱位置表浅，位于表皮内或表皮下，无棘层松解现象。由于皮肤小血管与代谢异常，引起表皮基层液化，表皮细胞坏死。胫前皮肤可出现色素斑，急性损害时，见表皮及真皮乳头层水肿，细胞渗出及轻度淋巴细胞浸润。陈旧性损害时，无水肿，真皮上的毛细血管管壁增厚，偶有红细胞外渗。糖尿病性渐进性脂肪坏死可导致皮下脂肪萎缩或弹性组织变性性病变。表现为真皮内有栅栏状肉芽肿、胶原纤维消失或稀疏，周围有炎性细胞浸润，主要是淋巴细胞、组织细胞、成纤维细胞、上皮样细胞及异型巨细胞。真皮中血管壁增厚，内膜增生，管腔部分或全部闭塞。糖尿病患者较易发生坏死性筋膜炎，由于本病早期的皮肤正常，故易导致严重后果（厌氧菌感染和坏疽等）。糖尿病酮症酸中毒时，偶并发多发性周围神经病变-脏器肿大-内分泌障碍-M蛋白血症-皮肤病变（polyneuropathy-organomegaly-endocrinopathymonoclonal gammopathy-skin changes，POEMS）综合征，而糖尿病肾病（多见于肾移植后）患者可并发穿透性皮肤损害（perforating dermatosis）。
糖尿病肝损害
糖尿病患者在糖尿病控制不佳时及儿童糖尿病患者中，肝大较为常见。组织学改变以肝脂肪变性（非酒精性脂肪肝）为主。脂肪变性多为中性脂肪沉着，但其程度与血中脂质水平不相平行，糖尿病控制后，脂肪变性可消退，控制不良者可发展为肝硬化或肝衰竭。组织学表现可为局灶性和非特异性改变，包括肝细胞的萎缩、退行性变及坏死，有时亦有单核细胞浸润。患者的肝周围细胞质内含有较丰富的糖原，但在小叶中央的细胞中糖原减少或缺如，常见细胞核内有糖原沉着的空泡，这种核空泡多见于胞质糖原最少的细胞，其形成原因不明，且与血糖水平不平行。酮症酸中毒时，胞质内糖原减少，核内亦无糖原沉着，脂肪滴增加。有时肝实质细胞内有铁质沉着，库普弗细胞内可见脂肪滴。