细胞对糖的摄取与利用(内分泌学 糖尿病)

葡萄糖进入细胞的方式有多种，包括被动扩散（passive diffusion）、易化扩散（facilitate diffusion）和主动转运（active transport）等。一些细胞的细胞膜对葡萄糖的通透性大，葡萄糖可顺浓度梯度自由出入细胞，这种方式称为被动扩散，主要见于肝脏、脑组织以及胰岛细胞。葡萄糖也可通过葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）的携带穿过细胞膜的脂质双层，从高浓度向低浓度运输，这种方式称为易化扩散。易化扩散机制广泛存在于骨骼肌、心肌、脂肪、乳腺、成纤维细胞、白细胞、内皮细胞及神经组织中。小肠黏膜及肾小管上皮细胞上有特殊的运输系统，能逆浓度吸收肠腔及肾小管内的葡萄糖，这种方式需要耗能，称为主动转运。

Na⁺/葡萄糖同向转运体介导糖的经细胞转运

同向转运体（cotransporter）为一种膜转运蛋白。通过同向转运体，使营养素、神经递质、溶质（osmolytes）和离子等进入细胞内，其能量来源于质子和（或）Na⁺的电化学梯度。Na⁺/葡萄糖同向转运体（Na⁺/glucose cotransporter，NGC）是GLUT家族中的一种，13次穿膜，其主要作用有：

1. 解除Na⁺的被动转运（Na⁺转运的解耦联作用）；
2. 在缺乏作用底物时，调节水的顺势转运（down-hill water transport）；
3. Na⁺/底物同向转运作用；
4. Na⁺/底物/水的同向转运作用。葡萄糖与NGC的结合发生于C端的第4个穿膜胞外环袢，N端可能用于与Na⁺的结合与转位，N端与C端相互作用可引起Na⁺/葡萄糖的同向转运。

葡萄糖转运蛋白异常 肌肉和脂肪细胞对胰岛素刺激的葡萄糖摄取主要通过对胰岛素敏感的GLUT4来进行。在胰岛素刺激下，胰岛素受体酪氨酸磷酸化信号的内传使胰岛素受体底物-1（IRS-1）磷酸化，从而活化磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3-K）激酶，触发GLUT4向细胞表面转位，增加葡萄糖的摄取。当GLUT4基因突变时，肌细胞的葡萄糖摄取明显减少。GLUT2合成异常可造成肝摄取葡萄糖减少，肝胰岛素抵抗和β细胞对葡萄糖感受性降低。

胰岛素刺激肌肉和脂肪摄取葡萄糖

GLUT是一种穿膜的大分子糖蛋白。GLUT共有6种，分别命名为GLUT1～GLUT6。各组织GLUT的分布和亚型各不相同。例如，肝细胞膜上以GLUT2为主，骨骼肌细胞主要含GLUT1和GLUT5，而胎盘的葡萄糖转运蛋白有GLUT1、GLUT3和GLUT4。糖尿病母亲的胎儿胎盘基膜细胞的GLUT3的表达下调，而GLUT1的表达与非糖尿病孕母相似。

神经和视网膜的正常代谢完全依赖于葡萄糖供能。糖的转运主要依靠GLUT1，脑组织GLUT1的活性变化可导致低血糖性脑损害，而视网膜的GLUT1活性变化或调节异常可能与糖尿病视网膜病的发生有关。大鼠肌细胞和脂肪细胞上的GLUT4与细胞内GLUT4池之间通过出胞和胞饮不断循环，并受胰岛素的调节。GLUT1为非胰岛素依赖性糖转运体，而GLUT4为胰岛素依赖性糖转运体。胰岛素抵抗的发生与否至少部分取决于葡萄糖进入细胞内是通过GLUT1还是GLUT4。葡萄糖通过GLUT4进入肌细胞，被己糖激酶Ⅱ磷酸化后主要用于合成糖原和糖酵解。如果葡萄糖主要通过GLUT1进入细胞，则被己糖激酶Ⅰ磷酸化后，可进入所有糖代谢途径。另一方面，氨基己糖对GLUT4有负反馈抑制作用，从而降低GLUT4活性，后者可使葡萄糖经GLUT1途径进入细胞内增多，胰岛素抵抗得到改善。

有机溶质转运蛋白与Na⁺-葡萄糖耦联

机体内离子耦联的有机溶质转运体可分为数类：①Na⁺-葡萄糖耦联类，包括NGC（SGLT1）、SGLT2、SGLT3（SAAT-pSGLT2）和Na⁺/肌醇转运体；②Na⁺和Cl^-耦联类，包括γ-氨基丁酸（GABA）、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素、甘油、脯氨酸及β-氨基酸的转运体；③Na⁺和K⁺依赖性谷氨酸/神经递质类，包括高亲和力谷氨酸转运体EAAC1、GLUT、GLAST、EAAT4和ASCT1及ASC系统的ASTT1；④H⁺偶联寡肽转运体类，如肠道H⁺依赖性寡肽转运体PepT1。

糖利用主要有酵解/有氧氧化/糖原合成转化等方式

组织利用糖分为糖分解与糖合成两条去路。细胞内葡萄糖的分解利用受氧供应状况的影响。在氧供应充足时，葡萄糖进行有氧氧化（aerobic oxidation），彻底氧化成CO₂和水；在缺氧情况下，进行糖酵解（glycolysis），生成乳酸。有氧氧化和糖酵解都包括一连串复杂的反应过程，其中，自葡萄糖分解到丙酮酸阶段是有氧氧化和糖酵解共有的，是体内葡萄糖代谢最主要的途径。除了从葡萄糖获得机体所需的能量外，葡萄糖代谢还可提供一些小分子化合物，用于合成机体需要的物质。如糖酵解途径的中间产物可转变成甘油（glycerine），以合成脂肪。

组织利用糖的另一条去路是合成糖原或其他含糖物质。血糖增高可在脂肪和肝等组织转变为三酰甘油储存，糖同时也可以转变为多数非必需氨基酸的碳架部分。三羧酸循环是体内糖、蛋白质和脂肪代谢的总枢纽，通过它可使糖、脂肪酸及氨基酸完全氧化，也可使其彼此相互转变，构成一个完整的代谢体系。

糖分解

糖分解分为糖酵解和有氧氧化两种。

一、糖酵解

指在无氧条件下，葡萄糖分解产生丙酮酸、乳酸和少量能量的过程。成熟红细胞无线粒体，完全依赖糖酵解供能。肌肉收缩（尤其是氧供应不足时）也通过糖酵解生成乳酸，乳酸通过细胞膜弥散入血液，进入肝脏，在肝内异生为葡萄糖；葡萄糖释放入血液后又可被肌肉摄取，这样构成了乳酸循环（Cori循环）。神经细胞、白细胞和骨髓等代谢极为活跃，即使不缺氧，也常由糖酵解提供部分能量。糖酵解过程中有三种限速酶：葡萄糖激酶（glucokinase己糖激酶）、6-磷酸果糖激酶-1（6-phosphofructokinase）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase）。它们调节的2个反应基本上是不可逆的。调节糖酵解途径流量最重要的是6-磷酸果糖激酶-1的活性。6-磷酸果糖激酶-1是一种四聚体，受许多异构效应物的影响。ATP和柠檬酸（citric acid）对此酶有抑制作用。一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）、1，6-二磷酸果糖和2，6-二磷酸果糖是该酶的异构激活剂。丙酮酸激酶是第二个重要的调节酶。1，6-二磷酸果糖是丙酮酸激酶的异构激活剂，而ATP则有抑制作用。在肝脏，丙氨酸有异构抑制作用，而胰高血糖素可通过cAMP抑制丙酮酸激酶活性。己糖激酶受其反应产物6-磷酸葡萄糖的反馈抑制，而葡萄糖激酶没有结合6-磷酸葡萄糖的异构部位，所以不受6-磷酸葡萄糖的影响。长链脂酰CoA有异构抑制作用，饥饿时减少肝和其他组织摄取葡萄糖。胰岛素可诱导葡萄糖激酶基因转录，促进酶合成。糖酵解过程在细胞质完成，1mol葡萄糖净产生2～3mol ATP能量。主要过程可概括为简式：C₆H₁₂O₆+2H₂+ O₂→2C₃H₆O₃+2H₂O+2ATP。

严重疾病时，常伴有乳酸性酸中毒（lactic acidosis），多是葡萄糖的有氧氧化被抑制或糖的无氧酵解增强所致，缺血和缺氧是最主要的病因。一般情况下，碱中毒促进而酸中毒抑制糖酵解（6-磷酸果糖激酶-1活性随着pH值的上升而增加）。因此，碱中毒时，乳酸生成增多，柠檬酸循环加速；而酸中毒时，己糖-磷酸旁路开放，胰岛素敏感性下降。

二、糖的有氧氧化

是机体供能的主要方式。葡萄糖在有氧的情况下氧化成为二氧化碳和水的过程被称为有氧氧化。其简式为：C₆H₁₂O₆+6O₂→6H₂O+6CO₂+36ATP。

在有氧条件下，丙酮酸脱羧生成乙酰辅酶A（acetylcoenzyme A），后者与三羧酸循环中的草酰乙酸（hydroxymaleic acid）结合生成柠檬酸，在线粒体内进行三羧酸循环。1mol葡萄糖通过有氧氧化能生成36～38mol ATP，而通过糖酵解仅能产生2mol ATP。因此，有氧氧化是葡萄糖的一种更有效的代谢供能方式。乙酰CoA不仅是糖氧化的产物，而且也可来自甘油、脂肪酸和氨基酸等脂肪与蛋白质代谢的产物，另外，由糖和甘油代谢生成的α-酮戊二酸（α-oxoglutarate）和草酰乙酸等三羧酸循环中间产物能转变为某些氨基酸，反之这些氨基酸也能通过不同途径转变为草酰乙酸，再经糖酵解的逆反应生成糖。因此，三羧酸循环实际上是糖、脂肪和蛋白质三大代谢在体内氧化供能和相互转换的共同途径（图5-27-8）。

糖的有氧氧化是机体获得能量的主要方式。调节有氧氧化的主要酶是丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase）体系、柠檬酸合酶（citrate synthase）、异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase）和α-酮戊二酸脱氢酶（α-ketoglutaric dehydrogenase）。这些酶的活性都受细胞内ATP/ADP或ATP/AMP比值的影响。当细胞消耗ATP使ATP降低，ADP 和AMP浓度升高时，6-磷酸果糖激酶-1、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢酶复合体、三羧酸循环中的异柠檬酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶的活性以及氧化磷酸化均被激活，从而加速有氧氧化，补充ATP。反之，当细胞内ATP含量丰富时，上述酶的活性均降低，氧化磷酸化（oxidation phosphorylation）亦减弱。

三、有氧氧化与糖酵解调节

有氧氧化与糖酵解存在着相互调节，即在供氧充足的条件下，组织细胞的糖酵解作用受到抑制，葡萄糖的消耗和乳酸产生减少。这种糖的有氧氧化对糖酵解的抑制作用称为巴士德效应（Pasteur effect）。肌肉组织则存在这种现象。缺氧时，除丙酮酸不能进入三羧酸循环氧化而转变成乳酸外，通过糖酵解途径消耗的葡萄糖为有氧时的7倍。关于丙酮酸的代谢去向，由还原型辅酶Ⅰ（NADH）去路决定。有氧时，NADH可进入线粒体内氧化、丙酮酸被有氧氧化而不生成乳酸。缺氧时，NADH不能被氧化，丙酮酸作为受氢体而生成乳酸。缺氧时通过糖酵解途径分解的葡萄糖增加是由于缺氧时氧化磷酸化受阻，ADP与无机磷酸（Pi）不能合成ATP，ADP/ATP比值升高，在胞质的反应是6-磷酸果糖激酶-1及丙酮酸激酶活性增强。

糖的合成与转化

葡萄糖可合成脂肪和糖蛋白，或转变成其他糖类。血糖增高可在脂肪和肝等组织转变为三酰甘油储存，糖同时也可以转变为多数非必需氨基酸的碳架部分。三羧酸循环是体内糖、蛋白质和脂肪代谢的总枢纽，通过它可使糖、脂肪酸及氨基酸完全氧化，也可使其彼此相互转变，构成一个完整的代谢体系。

一、多元醇

葡萄糖代谢过程中可生成一些多元醇（polyhydric alcohol），称多元醇途径。肝、脑、肾上腺和眼的晶状体等含有醛糖还原酶，可将醛糖还原成相应的多元醇。山梨醇在局部细胞组织增多，可使渗透压升高，与糖尿病慢性并发症的发生有关。其反应式为：

糖醛酸途径在葡萄糖代谢中仅占很小一部分。从6-磷酸葡萄糖开始先转变为尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG），然后UDPG在UDPG脱氢酶催化下，氧化成为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronate，UDPGlcUA）。葡萄糖经糖醛酸途径转变为5-磷酸戊酮糖后即与磷酸戊糖途径衔接。对人体来说，糖醛酸途径的主要生理意义在于生成活化的UDPGlcUA。葡萄糖醛酸是蛋白聚糖的重要组成成分，如透明质酸、硫酸软骨素和肝素等，同时它又是生物转化过程中应用最多的结合物，它的半缩醛羟基既可与羧基结合成葡萄糖醛酸酯，亦可与醇基以醚的形式结合，所以可以与许多代谢产物（胆红素等）、药物和毒物结合，促进其排泄。

二、糖原和脂肪

摄入的糖类大部分转变成脂肪（三酰甘油）储存于脂肪组织内，只有一小部分以糖原形式储存。肝糖原的变化较大，人体肝糖原总量约70～100g，肌糖原约200～300g。饥饿24小时，肝糖原即基本耗尽。进食后肝糖原总量可达肝脏重量约5%，约占全身糖总储量的20%。糖原是可以迅速动用的葡萄糖储备。肌糖原可供肌肉收缩的能量需要，肝糖原分解则是血糖的重要来源。对于一些依赖葡萄糖作为能量来源的组织，如脑和红细胞等尤为重要。

由葡萄糖、果糖及半乳糖等单糖合成糖原的过程被称为糖原合成。其合成过程如下：6-磷酸葡萄糖在磷酸葡萄糖变位酶作用下转化为1-磷酸葡萄糖；1-磷酸葡萄糖在UDPG磷酸化酶的催化下，与三磷酸尿苷（UTP）反应，生成二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG）和焦磷酸（PDi）；然后UDPG在糖原合成酶的作用下逐个加在原有的糖原分子引物上，进而再在分支酶的催化下形成分支，最后形成肝糖原。在糖原合成途径中，糖原合酶催化的反应是不可逆的，糖原合成酶的活性决定糖原合成的速率。糖原合酶分为a、b两种形式，糖原合酶a有活性，磷酸化成糖原合酶b后即失去活性。催化糖原合酶磷酸化主要也是依赖cAMP的蛋白激酶，可使多个丝氨酸残基磷酸化，而胰岛素可通过激活磷酸二酯酶加速cAMP分解而抑制糖原分解，促进糖原合成。肾上腺素可通过cAMP促进糖原分解，但可能仅在应激状态时发挥作用。

三、磷酸戊糖

糖酵解、有氧氧化及磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）之间存在着调节联系，磷酸戊糖途径又称戊糖旁路（pentose shunt），并非机体主要的供能方式，但在此过程中由于除脱氢和脱羧反应外，还有酮基和醛基的转移，产生3碳、4碳、5碳、6碳及7碳中间或终末产物以及还原型辅酶Ⅱ（NADPH），这些物质在核酸代谢及脂类合成中有重要意义。磷酸戊糖途径是机体利用葡萄糖生成5-磷酸核糖的唯一代谢途径。5-磷酸核糖参与各种核苷酸辅酶及核苷酸合成，是合成核酸的原料，核酸又参与蛋白质的合成。磷酸戊糖途径的另一重要生理功能是提供NADPH。其简式为：6-磷酸葡萄糖+12NADP⁺+7H₂O→6CO₂+12NADPH+12H⁺+Pi。NADPH与NADH不同，它的氢不是通过电子传递链氧化以释出能量，而是参与许多代谢反应，具有不同的功能（如从乙酰CoA合成脂酸和胆固醇）。机体合成非必需氨基酸（不依赖从食物摄入的氨基酸）时，先由α-酮戊二酸与NADPH及NH₃生成谷氨酸。谷氨酸可与其他α-酮酸进行转氨基反应而生成相应的氨基酸。

磷酸戊糖途径的流量取决于对NADPH的需求。6-磷酸葡萄糖脱氢酶是磷酸戊糖途径的第一个酶，因而其活性决定6-磷酸葡萄糖进入此途径的流量。其活性的快速调节主要受NADPH/NADP⁺比例的影响，NADPH对之有强烈的抑制作用。

糖酵解、有氧氧化及磷酸戊糖途径之间存在着调节联系。6-磷酸葡萄糖是糖酵解、有氧氧化及磷酸戊糖途径（前两者简称酵解一氧化途径）的交汇点，因此可用6-磷酸葡萄糖在两条途径中变化的相对量来计算某一组织中各条途径的强度比例。