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受体病的解释(内分泌学 激素)

导语:受体病的解释属于内分泌学下的激素分支内容。本篇围绕内分泌学 受体病的解释主题,主要讲述受体,受体病等方面医学知识。

激素受体病又称受体抵抗综合征或激素不敏感综合征。其原因主要是受体缺陷或激素作用异常,可分为遗传性抵抗综合征(如睾丸女性化,XY性发育障碍)和获得性抵抗综合征(如肥胖性胰岛素抵抗综合征)。激素抵抗综合征可分为受体前、受体和受体后3种。在临床上往往是多种抵抗同时并存。受体前抵抗常由于激素异常、拮抗性激素过多、激素抗体或激素受体抗体所致,而受体异常可为先天性或获得性。受体后抵抗的研究较少,受体后级联反应的任何元件及任何步骤异常都将影响激素生物作用的表达。

受体基因突变也可引起某一内分泌功能亢进。例如,有些男性性早熟是由于LH受体突变引起的自主性雄激素分泌亢进,患者的LH分泌降低。奇怪的是,同一基因突变又可引起LH抵抗综合征,出现类似睾丸女性化的临床表现。又如,突变基因使雄激素受体的结合区产生1个氨基酸残基缺失,可导致雄激素作用的特异性完全丧失,而对另一些激素却有正常反应,使能与突变受体结合的激素反应亢进。膜受体病(membrane receptor disorders)是近年来用分子生物学方法鉴定和认识的一类新的内分泌疾病,以受体缺陷和受体后转导物缺陷多见。

常见受体病:膜受体和受体后信号转导物缺陷

膜受体缺陷所致的常见疾病见下表。

膜受体缺陷性疾病

受体后信号转导物缺陷引起多种疾病,目前研究得较多的是G蛋白缺陷,见下表。

G蛋白功能障碍表型取决于突变性质、突变时期

假性甲旁减(PHP)

为G蛋白α亚基突变所致,PHPⅠα型患者不仅对PTH有抵抗,而且也对TSH、LH、FSH存在抵抗现象。遗传性骨营养不良(McCune-Albright综合征)中的一些患者对PTH无抵抗(假-假性甲旁减,PPHP),这类G蛋白α亚基疾病多是由于7号外显子的4bp(热点,hot spot)缺失所致,少数是由于错义突变所致,详见此处及其后续篇章。但生殖细胞的G蛋白突变不能解释激素抵抗程度的可变性,也无法解释基因(兴奋型)的突变相同,而有PHP或PPHP的不同表现。进一步的分析提示,突变基因来源于父亲时导致PPHP,而来源于母亲时引起PHP。具有典型PHPⅠa型表现的男性患者伴有促性腺激素非依赖性性早熟,突变部位常为Ala366Ser,这种突变基因表达的G蛋白于37℃时被降解,但在32℃(或34℃)时仍可被活化。这说明在低温的睾丸组织中,G仍被激活,Leydig细胞形成的cAMP增多,故导致性早熟。

G蛋白生成或功能异常性疾病

注:ADP:二磷酸腺苷;GTP:三磷酸鸟苷;GDP:二磷酸鸟苷;PHP:假性甲状旁腺功能减退症

肢端肥大症和高功能性甲状腺结节

体细胞G突变,由于GTP酶的“关闭”功能障碍而导致G活化(生长激素瘤形成),类似的情况也见于散发性高功能甲状腺结节、甲状腺腺瘤、肾上腺皮质或卵巢肿瘤。

McCune-Albright综合征(MAS)

生殖细胞G突变引起的MAS往往不能存活,胚胎早期的体细胞G突变(Arg201Cys),许多组织中的cAMP生成过多,细胞的分化和增殖过度(主要为内分泌细胞和黑色素细胞)。累及的组织多少、病情的严重程度与突变发生的时期有关。

核受体突变导致激素抵抗综合征

许多激素的核受体突变可引起相应激素抵抗综合征。例如,雄激素受体功能障碍分为5种类型,不同类型的临床表型差别较大。雄激素与AR结合障碍时,多数患者表现为完全性睾丸女性化,少数患者表现为不完全性睾丸女性化,极少数仅表现为尿道下裂;雄激素-雄激素受体复合物与DNA结合障碍时,多数患者表现为完全性睾丸女性化,部分患者表现为不完全性睾丸女性化或伴有前列腺癌;受体蛋白分子截短多表现为不完全性睾丸女性化,而改变配体的特异性可表现为男性不育或部分性AIS。AR后信号转导功能缺陷的患者一般仅有轻度AR功能失常的实验室表现,不引起完全型AIS,而且在大剂量雄激素的诱导下,可使AR功能有所恢复,说明机体自身具有很强的受体功能代偿作用。

激素抵抗和受体后信号传递异常导致内分泌代谢疾病

胰岛素受体以降调节的负反馈方式调节胰岛素浓度的升高。此外,肥胖者的单核细胞和脂肪细胞膜胰岛素受体数减少,但用药物抑制胰岛素分泌后,这些细胞膜上的受体数目又可恢复正常。同时,肥胖者的胰岛素受体后也有抵抗,表现为胰岛素的生物作用减弱。受体与激素结合后,通过各种反应途径可使其他受体的结合敏感性(亲和力和结合力)下降,这种调节现象称为“受体失敏”,由于激素抵抗或受体后信号传递功能异常,可使“受体失敏”作用持续存在或受体不能致敏,均可导致疾病。

激素专一性丢失:受体信号对话或激素-受体交叉结合

激素受体的特异性改变

激素受体对激素来说是特异的,专一性受体只与专一性激素结合是激素特异性的基础。但在整体的复杂环境下,激素受体的专一性具有多变和可调的特点。大多数受体被激素激活后,通过信息转导途径将激素的信息下传。通常各转导途径的生物作用是不同的,可分别调节细胞的分化、增殖、细胞的可塑性及靶激素的分泌等。但在具体的组织中,不同的细胞类型存在同一激素的受体,这些细胞的信息转导途径可以相同也可以不同,细胞对同一激素刺激的特异性来源于不同的受体类型和反应类型。由于多种激素共用一条信息传递途径及细胞各种激素信息传导的途径不一,细胞与细胞、受体与受体、转导途径与转导途径之间的交互影响使激素的调节作用变得十分精细而复杂。

受体信号对话

某一细胞或某一细胞团的活动并不能决定该组织的生物反应性,细胞与细胞之间还存在复杂的信息“对话”,即细胞间的耦联或相互作用,这一过程主要是靠局部的细胞因子来完成的。例如,内脏脂肪素(visfatin,52 000Da)与胰岛素(6000Da)的分子量相差悬殊,但它们均可与胰岛素受体结合,这也是一种特殊的“对话”现象。

激素-受体的交叉结合

细胞因子的主要作用是调节细胞的分化和增殖。细胞因子有两类受体。Ⅰ类受体的特点是胞外的结合区的同源序列多,这类细胞因子包括白细胞介素、血细胞生成因子、各种生长因子、瘦素、神经营养因子、肿瘤抑制因子M、白血病抑制因子和心肌生长因子等。干扰素受体的结构较特殊,因而单独称为细胞因子的Ⅱ类受体。由于同类激素、不同激素和细胞因子的综合而复杂的网络性调节作用,在某些情况下,激素-受体结合的专一性和激素生物作用的特异性可部分或完全丧失,称为专一性丢失综合征(specificity spillover syndrome,SSS)。SSS发生的机制未完全阐明,由于一些激素家族的结构类似,激素与相关受体进行低亲和力-高受体结合力结合,出现激素-受体结构的交叉结合现象。激素-受体专一性丧失综合征的常见原因和临床综合征见表。

与肽类激素有关的专一性丢失综合征

激素受体专一性丢失综合征

SSS还可存在于其他疾病中,引起各种内分泌疾病。例如,雄激素受体缺陷除导致男性女性化或女性表型外(部分或完全性睾丸女性化),受体蛋白的单个氨基酸替换有时仅引起受体功能的部分障碍(如仅表现为受体与DNA结合后的离解加速)或出现受体的特异性丢失。脊髓-延髓-肌肉萎缩症(spinal and bulbar muscular atrophy)患者出现受体的谷氨酰胺重复序列,雄激素受体功能减弱。晚期前列腺癌时,肿瘤细胞的雄激素受体活化性突变,这种受体在许多非雄性类固醇物质甚至非类固醇物质的作用下表达出雄激素的生物作用。

雄激素受体点突变的表现型差异显著,轻者可仅有生物作用的部分减弱或仅表现为男性不育症,而重者可导致完全性睾丸女性化,这主要与点突变的部位(配体结合区为突变热点)和突变后的受体空间构象异常程度有关。人们利用肽类激素受体的专一性和专一性丢失现象来开发新的药物,已经取得不少成就。例如,G蛋白是G蛋白耦联受体的效应体,用外源性化学物质来干扰(阻滞或强化)G蛋白与受体的结合亲和力可研究药物的不良反应,开发G蛋白拮抗剂(如mastoparan、GPAnt-2、suramin等)或激动剂(氯苄烷胺、benzalkonium chloride、methoctramine等)。由于各组织的G蛋白亚型不同,还可开发出许多选择性G蛋白激动剂。

受体或其相关分子自身免疫反应

许多内分泌疾病病因与受体或其相关分子自身免疫反应有关。受体抗体可见于1型糖尿病、特发性肾上腺皮质功能减退症、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、Graves病和特发性甲状腺功能减退症等,抗受体抗体和其他自身抗体是相关疾病的诊断标志物。受体抗体对激素来说,可为兴奋性(如TSAb)或抑制性(如T3受体抗体),或既有兴奋性也有抑制性抗体存在(如TSH受体抗体、糖转运体抗体等)。激素或激素受体的自身抗体既可阻滞激素的作用,也可模拟激素的生物作用而引起功能亢进症(如Graves病、自身免疫性低血糖症等)。

抗受体抗体或受体配体可用来诊断和治疗内分泌疾病、内分泌肿瘤以及激素依赖性肿瘤。铟标记的奥曲肽(111Inoctreotide)可用于生长抑素受体阳性细胞的标记,用于诊断和治疗神经内分泌肿瘤。

利用激素受体拮抗性抗体还可治疗各种肿瘤或其他疾病。如用血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体-2抗体可抑制肿瘤的浸润;用雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)可治疗乳腺癌和骨质疏松症;用血管紧张素-2受体拮抗剂(losartan)可治疗硬皮症伴肾衰危象;用细胞间质黏附分子-1(ICAM-1)抗体和内皮素A受体拮抗剂可治疗重症急性胰腺炎等。最近10多年来,人们又在SERM的基础上,开发了选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators,SARM),使其应用不需要担心对前列腺的不良反应。SARM分为类固醇和非类固醇两种,后者不以芳香化酶或5α-还原酶作为反应底物,对肌肉和骨组织属于完全性雄激素受体激动剂,而对前列腺有部分刺激作用,有望成为新的促进合成代谢的药物。