多形性腺瘤癌变详细图解（唾液腺恶性肿瘤的临床病理）(口腔医学 唾液腺肿瘤的临床病理)

多形性腺瘤癌变即癌在多形性腺瘤中（carcinoma ex pleomorphic adenoma），该肿瘤的名称较混乱，也称为癌发生在良性混合瘤中（carcinoma arising in a benign mixed tumour）、癌在良性混合瘤中（carcinoma ex benign mixed tumour）、癌发生在多形性腺瘤中（carcinoma arising in a pleomorphic adenoma）、恶性混合瘤（malignant mixed tumour）、恶性多形性腺瘤（malignant pleomorphic adenoma）等。国内的称谓多采用混合瘤癌变、多形性腺瘤癌变或者恶性混合瘤。恶性混合瘤实际上包括3个病理学实体即癌在多形性腺瘤中、癌肉瘤和转移性多形性腺瘤。在这3种肿瘤中，癌在多形性腺瘤中占绝大多数，癌肉瘤和转移性多形性腺瘤只占很少部分，因此恶性多形性腺瘤一词常常被用来作为癌在混合瘤中的同义词。为了避免混淆，WHO 2005年分类中采用癌在多形性腺瘤中一词，定义是发生在多形性腺瘤中的上皮性恶性肿瘤，而将原1991年组织类型分类中的癌肉瘤和转移性多形性腺瘤作为单独肿瘤来描述。按照WHO对癌在多形性腺瘤中的定义，癌发生在先前存在的多形性腺瘤或者与多形性腺瘤同时发生是诊断的前提。所以本文采用“多形性腺瘤癌变”的名称。此瘤并非少见，根据国内6所医学院校口腔病理统计的23 010例唾液腺上皮性肿瘤中有767例，占3. 3%；占8478例唾液腺癌的9. 0%。

组织来源与多形性腺瘤相同，可能来自未分化的闰管上皮，癌变与肌上皮的增生、分化有密切关系。

临床表现

多形性腺瘤癌变有50%～80%发生于腮腺，10%～15%发生于下颌下腺和小唾液腺。根据国内胡宇华等的报道，152例原发性恶性多形性腺瘤中，85例位于腮腺、21例位于下颌下腺、39例发生在腭部，其他少数发生在颊、唇、磨牙后区及颌骨内。患者年龄从7岁至95岁。50～60岁多见，较多形性腺瘤的平均年龄大10岁。性别方面，国内的研究中显示男性多见，而国际文献中为女性多见。病程长短不一，在发生疼痛、面神经麻痹之前多半有3～4年的无痛性肿块的病史，有的甚至长达数十年。有报告指出多形性腺瘤存在5年者癌变的危险率约为1. 5%；肿瘤存在15年以上者，危险率可达9. 5%。临床表现为良性肿瘤多年，生长突然加快，伴有疼痛是癌变的主要症状，可伴夜间疼痛加重或放射性疼。发生于腮腺者，可出现面瘫，腮腺深叶肿瘤癌变者易误认为咽旁肿物，可引起开口困难，影响吞咽。腭部肿物可出现鼻衄或进行性鼻堵。肿物较硬，癌变侵犯深部组织，肿瘤可固定；当位于表浅部位时则皮肤或黏膜发生破溃。癌变位于多形性腺瘤中心，且未侵犯包膜者，临床为良性肿瘤的表现。少数患者也可开始即表现为恶性肿瘤的特征。罕见情况下也有首发症状为全身多发性转移如骨转移，而原发灶较小未被注意。

多形性腺瘤癌变的多数病例是原发性肿瘤癌变。有7%～16%来自于多形性腺瘤复发后。国内胡宇化的报道中有18. 8%（28/148）发生在多形性腺瘤1次以上的复发后。

【影像学】X线腮腺造影：多形性腺瘤癌变可为压迫腺体的良性改变，表现为主导管屈曲，分支导管移位，腺体有占位性改变；有的肿瘤表现为良性压迫性改变，同时也有碘油外溢，显示腺体有侵蚀性破坏。CT可见高密度团块，边缘常呈结节状。有时界限不甚清楚。团块内部有时可见液化坏死区。

大体病理

多形性腺瘤癌变的肿瘤一般较大，记载的最大者长径达13cm。位于腮腺及腭部者一般直径均在5cm以上，位于唇部的肿物较小，最小直径为0. 8cm。肿瘤形状不规则，表面呈结节状，部分有包膜，部分与周围组织无明显界限，常侵入邻近组织。良性部分剖面为乳白色或灰白色，组织致密，富有弹性。癌变部分组织呈污灰色或鱼肉状，组织松软易碎。个别肿瘤有较清楚的界限，也有的有完整包膜。有的肿瘤见部分包膜，有的部位可见肿瘤侵出包膜外，达邻近组织中。较大的肿瘤癌变处常见坏死、出血和囊性变。

组织病理

多形性腺瘤癌变的组织学表现比较复杂。大部分病例可以见到部分良性多形性腺瘤的结构，另一部分可为各种唾液腺癌的成分；有时找不到良性区域，只见到癌的成分并可以混杂有软骨样组织。对切片中见不到多形性腺瘤的病例可以多取标本仔细寻找，特别是有玻璃样变的区域以发现多形性腺瘤的证据（图7-259）。如果临床上在相同部位有切除过多形性腺瘤的病史也有助于诊断。良性部分可见到腺管样结构，管腔内有粉染的黏液，周围可见肌上皮细胞和黏液软骨样组织，还可见这部分肿瘤的周围有纤维包膜。恶性部分的肿瘤细胞有明显的异型性，核深染、可见核分裂像，呈浸润性生长，瘤组织坏死常见。组织类型可表现为多种多样，国际上报道最多见的是非特异性腺癌和唾液腺导管癌，而国内的报道中唾液腺导管癌并不多见，肌上皮癌较多见。实际上各种组织学类型均可见到，除上述的非特异性腺癌（图7-260）和导管癌外（图7-261），鳞状细胞癌（图7-262）、黏液表皮样癌（图7-263）、腺样囊性癌（图7-264）、肌上皮癌（图7-265）、未分化癌、嗜酸细胞腺癌（图7-266）、上皮肌上皮癌（图7-267）、多形性低度恶性腺癌、腺泡细胞癌、皮脂腺癌均可出现。有时在同一病例中可见到多种组织学类型的唾液腺癌成分，此时应注意与杂交瘤鉴别。应注意的是有些肿瘤的细胞多形性程度较轻，侵袭性不是很强。总之，癌的成分多为低分化高级别的，高分化低级别的癌大概只占10%～15%。根据癌在多形性腺瘤中的组织学和生物学行为的多样性表现，诊断时应说明癌的组织学类型和级别，建议也说明癌成分大致所占的比例，因为它可能是一个有用的预后评估指标，即癌成分比例高则直接预示着高的和广泛的侵袭性或转移潜能。以前的研究比较重视恶变中的腺上皮发生的肿瘤，而最近的研究认为，以前对恶变成分分类为未分化癌者经免疫组织化学染色证实为肌上皮癌，而且此类型的恶性程度也较高，容易复发。

图7-259　多形性腺瘤癌变：位于多形性腺瘤玻璃样变区的癌变，癌变成分为非特异性腺癌

图7-260　多形性腺瘤癌变：癌变成分为非特异性腺癌，癌变位于图的右上方

图7-261　多形性腺瘤癌变 A.多形性腺瘤癌变为唾液腺导管癌；B.癌变成分雄性激素受体阳性；C.癌变区GCDFP15阳性；D.癌变成分Her2阳性

图7-262　多形性腺瘤癌变：癌变成分为鳞状细胞癌

图7-263　多形性腺瘤癌变：癌变成分为黏液表皮样癌

图7-264　多形性腺瘤癌变：癌变成分为腺样囊性癌

图7-265　多形性腺瘤癌变 A.癌变成分为肌上皮癌，位于图右侧；B.高倍镜下见肿瘤组织坏死及肿瘤细胞核分裂

图7-266　多形性腺瘤癌变 A.癌变成分为嗜酸细胞腺癌，位于图左侧；B.高倍镜见含丰富嗜酸性细颗粒胞质；C.肿瘤细胞线粒体免疫组化染色阳性

图7-267　多形性腺瘤癌变 癌变成分为上皮肌上皮癌（图右上方）

在良性和恶性成分之间常存在移行区，表现为肿瘤组织变性如明显的玻璃样变、坏死，形成较大区域的粉染无结构区，其间可散在一些大小不一、核固缩的肿瘤细胞或导管样结构。同时可见出血或钙化。在多形性腺瘤中，若存在大片变性坏死组织，应考虑到有恶变的可能，仔细寻找有可能发现癌变部分。

如前所述，不是所有的多形性腺瘤癌变的生物学行为都一致，研究表明肿瘤侵袭至包膜外的程度与肿瘤的行为和预后有关。WHO建议，对多形性腺瘤恶变应再分为非侵袭性、微侵袭性（恶性成分侵入包膜外等于或小于1. 5mm）和侵袭性（肿瘤侵入邻近组织的深度大于1. 5mm）。前2组患者通常预后良好，而后一组预后较差。因此除肿瘤组织学类型和分化程度外，病理医师应尽量报告侵袭程度。因为这些因素均与治疗和预后相关。非侵袭性和侵袭性的区别在于肿瘤是否破坏包膜侵入瘤周组织。

非侵袭性者也称为发生在多形性腺瘤中的原位癌、多形性腺瘤的包膜内癌或多形性腺瘤伴重度非典型性变（图7-268、7-269）。这些肿瘤的典型改变是灶性至弥漫的含癌的区域，代替了良性成分。最早期的变化是肿瘤细胞取代导管的内层细胞，而外围的肌上皮细胞仍完整（图7-270）。有人认为只有在此时才是真正意义上的非侵袭性癌。此后肿瘤细胞可进一步增生，突破肌上皮细胞的围绕而侵入邻近的组织，但仍然局限在肿瘤包膜内（图7-271）。镜下见良性多形性腺瘤和恶性成分转变突然，后者有恶性细胞学特征，与多形性腺瘤部分反差明显，表现为核深染、异型性、分裂像多。细胞大小与外围的多形性腺瘤部分相差明显。可以显示升高的Ki-67、HER-2/neu、p53和雄性激素受体表达。但约5%的多形性腺瘤也可表达这些标志物，因此对于诊断多形性腺瘤癌变不是特异性的。非侵袭性癌的预后很好，但目前也有发生肺转移和淋巴结转移的报道，作者也遇到过此种病例（图7-272）。应注意做出非侵袭性癌的诊断前应仔细检查肿瘤所有的周边部分以排除侵袭性。

微侵袭性癌：指肿瘤侵袭至包膜外很小的范围。WHO界定的微侵袭性是肿瘤侵犯包膜外小于1. 5mm，有时与多形性腺瘤的结节难以鉴别，恶性者周围常有结缔组织增生反应而多形性腺瘤结节无。所谓的侧方膨胀或称蘑菇样侵犯的方式侵入或穿出包膜、神经侵犯也是恶性的征象。此外，微侵袭性的部分也有细胞学和结构上的恶性表现。对于微侵袭性癌的界定不同的研究结果也不同：有研究显示当肿瘤侵出包膜的深度小于6mm时，患者的预后好，大于8mm的预后较差，也有的研究发现肿瘤侵出距离小于5mm的预后佳。实际上这样的界定在不同的病例可能有的容易有的很难。微侵袭性癌有转移潜能，但转移率目前还不清楚。

图7-268　多形性腺瘤癌变：非侵袭性癌，癌变成分为肌上皮癌

图7-269　多形性腺瘤原位癌变 A.肿瘤细胞外围有肌上皮细胞包绕；B.免疫组织化学调宁蛋白染色显示肌上皮细胞包绕癌变肿瘤细胞

图7-270　多形性腺瘤癌变：肿瘤细胞完全被肌上皮细胞包绕

图7-271　多形性腺瘤癌变：部分肿瘤细胞突破肌上皮细胞包绕（箭头）

图7-272　多形性腺瘤原位癌变并发生转移 A.肿瘤的大部分发生玻璃样变，但包膜完整，左上角的插图为椭圆形框内肿瘤细胞的高倍观；B.淋巴结转移成分与原发灶的成分一致

虽然一些研究提示包膜内和微侵袭性恶性多形性腺瘤无复发和致死的危险，有人指出这两个亚型中约25%的病例具有侵袭性生长的行为。所以关于这2个亚型的界定还需要进一步研究证实。

对于上述的侵袭包膜的判定有时也会遇到一些问题。多形性腺瘤一般在大唾液腺有包膜，而在小唾液腺无包膜。而且即使在同一肿瘤内如果仔细进行镜下观察也可发现其包膜的情况在不同的区域可有很大差别。在包膜间断的区域会有瘤结节长出而进入周围组织。它们与主瘤相连，不是真正意义的浸润，仍为良性多形性腺瘤。以前做多形性腺瘤的摘除而不是切除时，这种瘤结节常常被遗留而成为复发的来源。

侵袭性癌的侵犯范围超出包膜外1. 5mm，可以广泛侵犯邻近的腺体、黏膜和神经组织，少见情况下也见侵犯皮肤、颌骨。偶见侵犯血管并伴有血管内瘤栓。侵袭性癌易发生淋巴结转移和局部复发。复发和颈淋巴结转移与恶性成分在肿瘤中所占的比例有关，恶性成分占50%以上时局部复发和淋巴结转移的可能性较大。

免疫组织化学

多形性腺瘤癌变的免疫组织化学在病理诊断和鉴别诊断方面的价值有限。主要是由于癌变的组织学类型繁多，加之在每项研究中病例数量有限，难以发现有价值的标志物。如果单独对癌变的特定组织学类型进行研究则可能得到比较有价值的信息，如对恶变成分为唾液腺导管癌的研究。对癌变和非癌变区进行的病例内的对照研究，可能得出有助于确定癌变的标志物。目前的研究结果显示，肿瘤细胞的细胞增殖较良性多形性腺瘤和同一肿瘤内的非癌变区活跃，表现为Ki67指数增高，大于5%者较多，而且高Ki67标记指数在部分研究中显示与后者预后不佳相关。此外，反映细胞增殖的Cyclin D1、Cyclin A、geninin、Mcm-2的免疫组织化学标记也有相似的结果。最近的研究表明geninin的表达还与肿瘤分级、血管淋巴管侵犯、淋巴结转移等预后因素相关。恶变成分中的生长因子及受体如EGFR、TGF-α、PDGF-A，PDGFR-α的表达也较良性对照强，c-erbB-2、COX-2、p21、beta-catenin和HER-2/neu的过表达与腺上皮癌变有关。在对非侵袭性癌中的唾液腺导管癌和部分腺癌的研究中发现，癌变早期腺管样结构的腔面细胞常常过表达p53蛋白，而且也伴有p53的突变。腔面的非典型性细胞还表达c-erbB-2蛋白，Ki67较非癌变区高；腔面细胞CK7、CK8和CK19阳性。早期癌变细胞的外围有高表达CK14、SMA、调宁蛋白、P63、CD10、D2-40加层黏连蛋白和maspin的良性肿瘤性肌上皮细胞。

遗传学

报道的多形性腺瘤癌变的遗传学改变包括染色体5（q22-23，q32-33）缺失、易位t（10；12） （p15；q14-15）伴12q HMGIC 5'断裂和标志染色体10的全部基因转位，导致含HMGIC和MDM2基因的片段缺失或扩增。

8q12的基因重排常见，染色体6q缺失和8q重排和伴HMGIC和MDM2基因扩增的12q13-15的改变也有报道。均染区和双微体（homogeneously stained region and double minute）扩增见于40%的肿瘤。上述两个基因可能与多形性腺瘤的恶性变有关。

微卫星分析显示染色体8q和17p有LOH。肿瘤中良、恶性成分的同时分析发现两种成分中8q和（或） 12q均有变化，而17p的改变只见于恶性成分。另一项研究发现1例癌组织中，染色体9p21上的p16基因的纯合性缺失，微卫星不稳定性则见于癌和良性成分中。对癌肉瘤的两种成分的分析显示，无P53的改变和伴随的染色体17和18不同位点的LOH支持病变的单克隆性。P53基因的改变包括LOH、突变等在唾液腺导管癌中的作用已得到越来越多的研究结果的支持。p16和HER-2/neu蛋白强阳性表达及基因扩增在恶变成分为腺上皮性癌中也较常见。

最近的一项研究显示癌在多形性腺瘤中常有HMGA2和MDM2基因扩增，并且HMGA2扩增者常存在基因融合和重排，还发现有多处染色体扩增或缺失。其中HMGA2、MDM2和ERBB2的扩增、染色体5q23. 2-q31. 2丢失、8q12. 1（PLAG1）和8q22. 1-q24. 1（MYC）获得与多形性腺瘤恶变有关。

甲基化特异性实时定量PCR检查发现31例癌在多形性腺瘤中出现p16（INK4A）、CYGB、RASSF1、RARβ、人端粒酶逆转录酶（hTERT）、Wilms瘤1（WT1）和TMEFF2基因启动子甲基化。有20例（64. 5%）肿瘤至少有一个目标基因出现过甲基化，良性者只有2例（7. 1%）出现甲基化。RASSF1在恶性者中最常见，未见RARβ、TMEFF2和CYGB甲基化。癌变成分还有p16、hTERT、RASSF1和WT1甲基化，提示甲基化检测有利于鉴别癌在多形性腺瘤中和多形性腺瘤。

鉴别诊断

多形性腺瘤癌变的恶变部分组织学类型多样，应与相应的癌鉴别，特别是与腺样囊性癌、多形性低度恶性腺癌和唾液腺导管癌鉴别，因为这些癌中也可能有类似于多形性腺瘤的广泛的玻璃样变区。如有黏液软骨样结构或者是存在良性的双层管即腺管样结构则提示为癌在多形性腺瘤中。同时具有多种癌组织成分者要和杂交瘤鉴别，主要依据肿瘤中残留的多形性腺瘤的成分。也应注意与良性单形性腺瘤的癌变鉴别，因为单形性腺瘤恶变的预后可能较多形性腺瘤恶变好。实际上最主要的鉴别还在于区分与肿瘤预后相关的侵袭程度属非（及微）侵袭性还是较广泛的侵袭，以期为临床医师提供治疗和预后判断的依据。

预后

生物学行为及预后与肿瘤的大小、癌变部位和癌变的组织学类型等因素有关。组织学类型为高、中度恶性者局部复发和颈淋巴结转移的可能性较低度恶性者高。非侵袭性和微侵袭性肿瘤易于完整切除预后良好。但也有发生转移的病例报道，甚至有非侵袭性癌转移后为良性多形性腺瘤结构的个例。侵袭性癌的生物学行为与原发癌一致，恶性程度较高，可发生区域淋巴结转移或远处转移。