沃辛瘤详细图解（唾液腺良性肿瘤的临床病理）(口腔医学 唾液腺肿瘤的临床病理)
沃辛瘤（Warthin tumor）是唾液腺肿瘤中最具特色的，也是最容易诊断的肿瘤。沃辛瘤首先由Hildebrand在1895年用“颈部囊肿和瘘管”的名称描述，Albrecht和Arzt于1910年用“乳头状淋巴囊腺瘤”（papillare cystadenome in lymphdrusen）的名称描述此瘤。由于Aldred Scott Warthin于1929年详细描述了一系列腮腺的“乳头状淋巴囊腺瘤”（papillary cystadenoma lymphomatosum）。所以该瘤又被称为Warthin瘤，即目前的名称。1972年世界卫生组织的分类称之为腺淋巴瘤（adenolymphoma）。因易与恶性淋巴瘤相混淆，故1991年和2005年WHO在唾液腺肿瘤组织学分类中采用了Warthin瘤。有人统计该瘤应用过的名称有20多种，如囊腺淋巴瘤（cystadenolymphoma）、鳃源性腺瘤（branchiogenic adenoma）、上皮淋巴样囊肿（epitheliolymphoid cyst）和Albrecht/Artz瘤（Albrecht/Artz tumour）等。该瘤的定义是由腺样、常常是囊性结构、有时为乳头状结构构成的肿瘤，衬覆特征性的双层上皮细胞，内层为柱状嗜酸性或大嗜酸细胞、外有较小的基底细胞围绕。间质含有不等量的含生发中心的淋巴样组织。
沃辛瘤的组织发生及发病机制尚存在不同认识。一般认为肿瘤的组织来源为唾液腺导管上皮，多数学者认为来自胚胎发育期间陷入腮腺或腮腺周淋巴结内的唾液腺导管上皮。肿瘤的淋巴样成分属于残留的淋巴结组织，常常伴发对增生上皮的免疫反应，因此肿瘤内的淋巴组织不具有肿瘤性。这也能解释为何沃辛瘤主要发生在腮腺而不发生在无腺体淋巴结的其他唾液腺组织（图7-51）。因为唾液腺中一般只有腮腺内才有淋巴结。此外还有约8%的沃辛瘤发生在颈淋巴结，偶尔发现于其他恶性肿瘤的颈清扫标本中。这些事实均支持沃辛瘤发生在异位唾液腺组织的观点。也有人认为肿瘤上皮来自唾液腺导管上皮的增生和嗜酸细胞化生，引起免疫学反应和炎症细胞的浸润再被包绕（图7-52）。也有人认为沃辛瘤实际上是一个伴随淋巴细胞浸润的腺瘤。此观点认为沃辛瘤的开始只有上皮成分，增大以后加入了淋巴成分。由于上皮成分是先出现的，被认为是肿瘤性成分。
图7-51 沃辛瘤
肿瘤分别发生在2个腮腺淋巴结内，尚未累及整个淋巴结
从上述沃辛瘤的组织发生的理论来看，沃辛瘤是否为真性肿瘤也有争论。1971年Allegra提出Warthin瘤属非真性肿瘤，而是类似于桥本甲状腺炎的迟发性变态反应，近年来有人通过Ⅱ型白细胞抗原、白细胞介素等免疫病理学研究也支持沃辛瘤可能不属于真性肿瘤的看法。X染色体连锁雄性激素受体基因分析显示沃辛瘤的上皮是非克隆性增生，淋巴样成分的T和B细胞也是多克隆性。因此可能是非肿瘤性。进一步研究发现沃辛瘤无克隆性等位基因缺失、无DNA错配修复蛋白的缺陷。最近有人提出沃辛瘤最初发生在腮腺淋巴结内是对某种未确定的刺激（可能包括烟草作为直接的刺激或作为启动因素）的反应，首先是腺瘤样上皮增生，然后是淋巴细胞浸润。还有认为是淋巴样组织和上皮成分混合的错构瘤。
图7-52 腮腺导管增生并发生嗜酸性变
伴淋巴细胞浸润，此时尚未形成包膜
沃辛瘤的病因不清，公认的最主要的发病因素是吸烟。国内俞光岩等的研究表明，160例沃辛瘤中，吸烟者占96. 3%，而在163例多形性腺瘤和200名健康中、老年人中吸烟者或有吸烟史的分别为26. 4%和25. 5%。近年来由于女性吸烟者增加，女性发生沃辛瘤的人数也在增加，个别地域的统计结果是男女发病率已经相等。有人认为吸烟史和沃辛瘤危险性关系与肺癌与吸烟的关系类似，吸烟的时间越长，患沃辛瘤的危险性越大，但吸烟停止后，发病的危险性明显降低。多灶性沃辛瘤与吸烟有关。但沃辛瘤只在一小部分吸烟者中发生，因此吸烟可能只是一个启动因素，而不是主要原因。其他的发病因素包括辐射（原子弹爆炸幸存者中沃辛瘤的发生增加）、病毒感染、激素、自身免疫病、慢性炎症等等。
临床表现
沃辛瘤真正的发病率难以确定，因其有地域、国家和种族的差别。人种分布的不同与遗传因素而不是环境因素相关。据美国陆军病例研究所的统计，沃辛瘤约占腮腺上皮性肿瘤的3. 5%。但在英国占14. 4%、丹麦占27%、在宾夕法尼亚占30%。该肿瘤在白人和黄种人多见，在西班牙人和非裔美国人和非洲黑人少见。另外近年来此瘤的发病率有上升的趋势。男性多见，男女之比为6∶1。但在欧美国家相对性别比例在过去的半个世纪发生了变化。有研究显示1953年时，男女之比为10∶1，目前男女发病几乎相等。沃辛瘤多发生于老年人，以50～70岁为发病高峰，40岁以前罕见，最小者见于2～5岁的儿童。沃辛瘤的绝大部分发生在腮腺或腮腺周围淋巴结，且以腮腺后下极多见，占腮腺上皮性肿瘤15%～25%，仅次于多形性腺瘤，是唾液腺第二多见的良性肿瘤。腮腺外的沃辛瘤偶见，包括下颌下腺、腭、上、下唇、颊、咽部和咽旁、扁桃体、颈部、喉部、鼻咽部、泪腺、食管、眼睑、下颌骨等。
沃辛瘤还可表现为各种多发病灶，如单侧多发、双侧多发、单侧腮腺伴其他部位多发、双侧腮腺伴其他部位多发，同时或不同时。多中心发病和双侧发病的比例在不同研究有较大差异，多灶性发生占2%～20%，双侧发病占5%～14%。
沃辛瘤也是最常见的与其他类型肿瘤同时发生的唾液腺肿瘤。与其同时发生的最常见的是多形性腺瘤，也有其他类型的良、恶性肿瘤。还可以伴发一些唾液腺疾病如舍格伦综合征、淋巴上皮囊肿和唾液腺炎，也有沃辛瘤伴发放线菌、组织胞质菌和弓形虫感染的报道。
肿瘤生长缓慢，病期较长，平均病期三年。肿物呈圆形或椭圆形，有时为结节状，界清可活动，与皮肤无粘连，触之柔软，可有囊性感，直径多在1～3cm，大者可达12cm。有些患者叙述肿物有消长史。少数患者出现疼痛。罕见情况下可出现面神经麻痹，通常是继发性炎症、纤维化和坏死所致，也可见于化生性者，癌变时也可出现。极少数可出现病变表面的皮肤溃疡，由恶变或继发炎症引起。患者先前曾患恶性肿瘤者，发生沃辛瘤特别是发生在颈部或腮腺周围淋巴结时，临床和影像学检查易误诊为恶性肿瘤的转移。还有沃辛瘤针吸活检后临床、X线检查肿瘤消失的报道。影像学观察显示沃辛瘤浓聚99m锝，表现为热结节。
大体病理
沃辛瘤一般较小，圆形或卵圆形，直径一般不超过3cm，质地较软，有薄层包膜，与周围组织之间有清楚界限。剖面灰红色或暗红色，常有大小不等的裂隙和囊腔，少数为实性。囊腔内可有乳头状突起，囊内容物可为透明、淡黄、黏液样、乳白色或褐色液体，或胶冻样物，有的似干酪样坏死（图7-53）。应注意因沃辛瘤进行腮腺切除的标本可能含有多发病灶。
图7-53 沃辛瘤的大体表现
A、B.为同一例；C.为1例；D、E.为同一例（罗海燕分切、摄影）
图7-54 沃辛瘤
肿瘤形成囊腔，内见上皮衬覆的乳头状突起，上皮下为淋巴组织间质
图7-55 沃辛瘤
高倍镜下的嗜酸性上皮细胞，包括柱状细胞及立方细胞
组织病理
典型的沃辛瘤光镜下由上皮和淋巴样组织两种成分构成，其间有基底膜相隔，上皮成分形成腺管或囊腔，有小的乳头突入囊腔，上皮细胞排列成假复层，光镜下为双层，但在半薄切片及电镜下证实柱状细胞和立方细胞均与基底膜相连接。柱状细胞自基底膜达腺腔表面，立方或锥形细胞与基底膜相连，镶嵌于柱状细胞之间，但不到达腔面。柱状细胞的胞核较小，染色深，近于细胞的顶端，排列整齐，胞质内含嗜酸性细小颗粒。立方或锥形细胞体积较小，核呈空泡状，淡染，可见核仁（图7-54、7-55）。上述细胞之间偶见黏液细胞、皮脂腺细胞及鳞状化生（图7-56）。囊腔内有大片粉染无结构物，可有胆固醇结晶裂隙、变性的上皮细胞及少量炎症细胞。偶尔有晶体和相似于淀粉样小体（corpora amylacea）的板状小体形成。肿瘤的淋巴样成分较丰富，可伴淋巴滤泡形成。淋巴样组织中除淋巴细胞外可见浆细胞、嗜酸性粒细胞。纤维间充质不多，常发生玻璃样变性。
图7-56 沃辛瘤
A.黏液细胞化生；B.皮脂细胞化生；C.鳞状化生
肿瘤中上皮成分和淋巴样间质成分的比例在不同肿瘤和同一肿瘤的不同区域均有所不同。Seifert （1980）根据上皮成分和淋巴样成分的比例将沃辛瘤分为四种类型：Ⅰ型为典型性（typical type，见图7-54），上皮和淋巴样成分各占50%，此型最常见，占肿瘤总数的77%；Ⅱ型为间质贫乏型（stroma poor type），淋巴样成分在30%以下（图7-57），占病例总数的13. 5%；Ⅲ型为富于间质型（stroma rich type）淋巴样成分在70%以上，占病例总数的2%（图7-58），实际上这种按间质多少的分型并无预后意义。Seifert分型中的第Ⅳ型并不涉及上皮和间质的比例，为化生型（metaplastic variant）或梗死型（infarcted variant）和感染性，表现为鳞状化生、杯状细胞化生和退行性变的特点（图7-59），占总数的7. 5%（在另一个323例沃辛瘤的研究中占6. 2%）。由于化生型发生的组织学改变较多，有时伴有细胞的异型性和较多的分裂像，可能引起诊断上的困难。
图7-57 沃辛瘤 间质贫乏型
化生型沃辛瘤特点是化生的鳞状上皮取代许多原来的嗜酸细胞上皮，失去肿瘤原有的典型的组织学特征，表现为广泛坏死，其中常常可见乳头状结构的影子（图7-60），这种乳头结构的影子可以用网状纤维染色显示。非角化性鳞状化生显著，由索条状、常呈海绵状的鳞状上皮构成，延伸至周围组织，呈假浸润状。化生的细胞可有明显的非典型性，核分裂可很多，但无病理性分裂。杯状细胞也可见到，但不应该很多。病变周围有明显的纤维化，有致密的少细胞性胶原纤维伴肌纤维母细胞性梭形细胞增生。有比较明显的混合性炎症细胞浸润（图7-61），如中性粒细胞、慢性炎症细胞、片状的巨噬细胞，有时有泡沫细胞。伴或不伴胆固醇裂隙的脂肪性肉芽肿常见，通常能发现残余的未坏死的沃辛瘤灶。有时需要多切片才能见到，但也不是每例都如此。化生型的发生可能是创伤如针吸活检引起，可能的机制包括针造成的创伤以及嗜酸细胞对低氧的敏感性增加，也有人认为是嗜酸细胞的分泌物和囊性腔隙的内含物所致。沃辛瘤中还可见多发性肉芽肿样病变，包括异物性肉芽肿（如对X线造影剂的反应）、囊壁破裂导致的噬黏液性肉芽肿、感染性肉芽肿如结核性肉芽肿等、结节病累及肿瘤发生的肉芽肿。
图7-58 沃辛瘤 富于间质型
图7-59 沃辛瘤：梗死型，梗死区位于图的右侧，中间区可见鳞状化生
图7-60 沃辛瘤：梗死型，尚能辨别肿瘤的结构轮廓
图7-61 沃辛瘤：间质发生的纤维化、炎症细胞浸润及胆固醇结晶（中上部）
少见情况下可见沃辛瘤与其他唾液腺或唾液腺以外的上皮性肿瘤并存的现象。其中包括沃辛瘤与其他肿瘤为相互分开的和发生在沃辛瘤之内的。前者可能多数为沃辛瘤和其他肿瘤巧合地同时发生（所谓的碰撞瘤），也可能是杂交瘤（Seifert和Donath 1996年曾报道沃辛瘤和皮脂腺瘤杂交），包括恶性多形性腺瘤、腺泡细胞癌、鳞癌、非特异性腺癌、黏液表皮样癌、腺样囊性癌、唾液腺导管癌、多形性腺瘤、嗜酸细胞瘤、皮脂淋巴腺瘤、肌上皮瘤等；后者可能多为沃辛瘤恶变，恶变的肿瘤类型最常见的是黏液表皮样癌（图7-62）、鳞状细胞癌，还包括非特异性腺癌、未分化癌、嗜酸细胞癌、唾液腺导管癌。诊断沃辛瘤恶变的基本条件是：有先前存在的沃辛瘤；有良性嗜酸细胞与明确的恶性上皮的过渡；向周围淋巴样组织浸润生长；排除腺外肿瘤转移至沃辛瘤的淋巴样间质。
图7-62 沃辛瘤
黏液表皮样癌变：A.低倍镜下见癌变区位于图的右侧；B.高倍镜下见典型的黏液表皮样癌结构
沃辛瘤伴淋巴瘤特别少见，多数淋巴瘤是B细胞型。也有T细胞型和霍奇金淋巴瘤，有的淋巴瘤是发生在沃辛瘤的淋巴样间质，有的是全身广泛的淋巴瘤累及沃辛瘤的间质。也有的淋巴瘤与沃辛瘤是分开的。
免疫组化
沃辛瘤的腔面和非腔面嗜酸细胞都表达线粒体抗原AMA、CK7、CK8、CK14、CK18和CK19；非腔面基底细胞表达p63、Bcl-2、CK 5/14和CK17，线粒体抗原弱阳性或阴性。淀粉酶、Vim、SMA、S100、CK10、CK10/13、CK1/2/10/11和CK20均阴性；肿瘤上皮细胞还表达CEA、EMA、乳铁蛋白、GFAP、2型一氧化氮合酶（NOS2），偶尔表达溶菌酶。Ki67指数为0. 2%～3%，但在化生型中化生的鳞状上皮较高。部分病例表达mdm-2、p27Kip1、bcl-2和p53蛋白。
淋巴样间质中，CD20细胞位于生发中心和外周B区，B淋巴细胞分别形成IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。CD3细胞位于滤泡间T区。阳性的还包括自然杀伤（CD56）细胞、T辅助细胞（CD4）和T抑制细胞（CD8）和肥大细胞，与正常淋巴结或反应性淋巴结的淋巴细胞相似。
肿瘤性上皮细胞还表达多种生长因子及其受体、多种黏附分子。淋巴样间质中的淋巴管密度增加，平足素（podoplanin）在包膜下脉管表达，类似于正常的淋巴结。
对于经典性的沃辛瘤来说，免疫组化对诊断无帮助作用，可能在诊断化生型特别是无残留的瘤组织时会发挥一定作用。
超微结构
俞光岩等（1991）曾对10例Warthin瘤进行观察，见高柱状细胞的胞质内充满线粒体，其他细胞器较少。线粒体形态多样，可为马蹄形、棒状。线粒体数量增多，嵴呈同心圆排列或呈束状，还可见管状线粒体，少数线粒体内含糖原。大小约80～100nm。高柱状细胞有两种形态：①细胞核呈椭圆形，核仁大，主要为常染色质，胞质内线粒体较大，畸形者占少数，近腺腔端含电子致密颗粒及小泡；②细胞核皱缩，形态不规则，染色质凝集，胞质内含大量畸形线粒体，近腺腔端可见圆形电子致密颗粒。锥形细胞的胞质内线粒体较柱状细胞少，有的胞质内含致密颗粒。细胞之间有桥粒连接，近腺腔端为紧密连接，近基膜处柱状细胞的细胞膜折叠形成褶折，上皮细胞与基膜之间为半桥粒连接。腺腔内可见横断的微绒毛、空泡、变性线粒体及黏液。腔面细胞有表面微绒毛和纤毛。基底细胞有明显张力细丝束和彼此附着和与腔面细胞附着的桥粒。上述表现类似于纹管上皮。
遗传学
沃辛瘤家族性发病只有数例报道，包括母子、兄弟、双胞胎同时发病。Y染色体丢失也有报道，但这种改变可以见于正常老年人骨髓，一般认为没有病理学含义。DNA错配修复酶在上皮细胞核有表达，未见微卫星不稳定性，未见LOH。X-连锁雄性激素受体基因和甲基化导致的基因失活的检测显示沃辛瘤的上皮细胞为多克隆性，提示沃辛瘤为非肿瘤性病变。细胞遗传学发现有些肿瘤有染色体复杂易位如t（11；19；16） （q21；p12；p13. 3）、互换t（6；8） （p23；q22）和t（6；15） （p21；q15）。还有6p23重排和11q；19p易位的报道，该易位与CRTC1-MAML2融合基因有关。
近年来有数篇关于沃辛瘤出现t（11；19）易位导致的CRTC1-MAML2融合的报道，而且这种融合同时发现于沃辛瘤黏液表皮样癌变的沃辛瘤组织和癌变组织中。CRTC1-MAML2融合在较多的黏液表皮样癌中出现并且有预后意义，但是在沃辛瘤中出现的频率很低，也有些研究在沃辛瘤中未能发现该融合基因。在一个48例沃辛瘤较大样本的研究中，只有2例为t（11；19） （q21；p13）阳性，作者仔细复查这2例，高度怀疑其为黏液表皮样癌。文献中报道的融合阳性病例多为梗死性或化生性沃辛瘤，在组织学水平可能与黏液表皮样癌重叠。因此关于沃辛瘤中是否真正存在t（11；19）易位导致的CRTC1-MAML2融合尚需进一步研究确定。
鉴别诊断
沃辛瘤的病理学表现独特，一般容易诊断。只是在少数情况下需要考虑鉴别诊断。
- 嗜酸细胞腺瘤：少数间质贫乏型沃辛瘤可能与嗜酸细胞瘤混淆。肿瘤细胞大，呈圆形。多边形或立方形，胞质内含嗜酸颗粒，胞核内有空泡，可见核仁。肿瘤细胞多排列成实性团块或索条。很少形成乳头状囊性结构。间充质中不出现密集的淋巴细胞。
- 嗜酸细胞型乳头状囊腺瘤：与沃辛瘤有相似的上皮成分，但是更常见于腮腺以外的部位和无特征性的淋巴样间质。
- 皮脂淋巴腺瘤：为多边形皮脂腺细胞形成巢状，细胞大小不等，可见微小囊腔。肿瘤中常伴有唾液腺导管，淋巴细胞密集，可形成淋巴滤泡。
- 与沃辛瘤有某些相似的其他的淋巴上皮囊性病变有淋巴上皮囊肿（与艾滋病无关）、艾滋病相关的腮腺囊肿、淋巴上皮性唾液腺炎和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤伴唾液腺导管扩张，它们均没有沃辛瘤特征性的双层嗜酸细胞性的上皮。淋巴上皮病变通常见于淋巴上皮性唾液腺炎和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，而不是沃辛瘤。淋巴上皮囊肿为扁平上皮衬里，上皮中可见杯状细胞和皮脂腺细胞，有的为复层鳞状上皮衬里，表面可形成角化。淋巴样间充质中常见玻璃样变性。
- 一个重要的鉴别是腮腺内和腮腺周淋巴结的转移性沃辛瘤样乳头状甲状腺癌（Warthin tumor-like papillary thyroid carcinoma），以重度淋巴样间质和上皮的嗜酸细胞化生为特征，提示其为甲状腺来源的特点是染色质毛玻璃样、核包涵体和核沟。免疫组化甲状腺球蛋白和甲状腺转录因子1阳性。
- 化生型沃辛瘤有坏死和反应性纤维化，伴鳞状化生，有时有黏液化生。有时出现细胞非典型性及核分裂活性，可能误诊为黏液表皮样癌或鳞状细胞癌。重要的鉴别线索是坏死区内原肿瘤的乳头状结构的轮廓、发生的鳞状化生无角化，而大多数鳞状细胞癌均有角化，而且黏液细胞较低级别黏液表皮样癌少得多，高级别黏液表皮样癌一般也不出现广泛的坏死。附加取材找到典型的沃辛瘤区也可帮助确诊。
预后
为好发于腮腺的良性肿瘤，可有消长史。肿瘤较小，有人认为肿瘤生长有自限性，生长缓慢，但可在一个腺体内多发，或多个腺体同时发生。所以肿瘤复发可能多为多发所致，并非真正复发，复发率在2%～5. 5%。肿瘤可出现鳞状化生，上皮非典型增生，少数发生癌变（如前所述），几个大样本研究表明，癌变率在1%以下。癌变后其预后和原发癌一致。推荐的治疗是浅叶切除、保留面神经加良好的术区暴露以便清除多灶病变，特别是腮腺周围的淋巴结。为降低损失面神经的机会，有人推荐可摘除肿瘤。国内俞光岩等根据沃辛瘤临床病理特点提出：腮腺沃辛瘤可行部分腮腺切除术，但需将淋巴结较多的腮腺后下部以及胸锁乳突肌前方的淋巴结一并清除，既可避免出现新的肿瘤，又可保留大部分腮腺的功能。