高凝状态详解(血液病学 血栓性疾病与抗血栓疗法)

血栓形成是一种常见而又有着广泛病理基础的疾病。文献中常以高凝状态或易栓倾向来描述因遗传性素质或后天获得性血栓好发倾向所引起的一系列血栓前血液组成的改变。易栓症用于描述易于发生血栓的素质。1965年Egeberg首先采用易栓症（thrombophilia）描述挪威一家族的遗传性抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）缺乏症的易栓素质。现在这一名称已扩大应用到易发生血栓的一类疾病，例如蛋白C、蛋白S、ATⅢ、纤溶的先天性缺陷、抗磷脂抗体综合征；患者常与低于40岁的血栓栓塞性疾病发病相关联。后天获得性血栓病常采用独立的命名，范围包括心肌梗死（MI）、缺血性脑卒中、深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE），或糖尿病、肿瘤伴高血栓倾向等。

流行病学

根据1957年13个城市关于疾病死亡原因的调查，死于感染性疾病占32%，心血管、脑血管和肿瘤依次为6. 6%、5. 5%和5. 2%（占第5、6、7位）。1985 年35个城市的调查资料显示，由于全国人口老龄化及一线医疗卫生条件的加强，脑、心血管、肿瘤已转为我国人口死亡率的三个主要病因。按北京市调查资料表明，血栓性疾病占疾病死亡率首位。因此，第二次医疗革命的成功将要求对常见而伴有高死亡率的血栓、肿瘤等疾病进行积极预防、早期诊断和有效治疗。西方国家流行病资料已初步显示，随着饮食、生活习惯的调整，原发性高血压的治疗，血管事件症群并发症已显著下降。

血栓病不同于其他疾病，第一次发生血栓即可死亡。首发的急性心肌梗死死亡率为25%。这意味着诊断和筛选出高危患者至关重要。进一步控制疾病有赖于对血栓形成病因、病理、止血机制及其调控的深入了解。

病理生理

促血栓形成因素和抗栓调节功能对血栓病的发病起着关键性作用。目前，对于抗凝或纤溶活性低下，以致最终不能对凝血进行有效调控等问题，已日益被重视。设想若能加强血管局部的抗栓活性，就有可能预防血栓形成。这也是目前基因治疗的探索的焦点之一。

正常抗凝机制对凝血过程的调控列举于下图。因子Ⅹ的活化和凝血酶在血液中的出现是凝血被激活的重要标志。FⅩ活化可通过外源凝血系的FⅦ与组织因子（TF）复合物，或内源性凝血系的FⅨa-Ⅷa-细胞活化表面复合物的途径。FⅩa与血小板活化表面存在的FⅤa相结合，作用于凝血酶原的氨基末端，使凝血酶原裂解下无活性的F1和F2肽片，而转化成凝血酶。继之，凝血酶促使纤维蛋白原水解并释出FPA、FPB肽，产生纤维蛋白凝块。天然抗凝系能使此凝血过程只发生在受损血管局部，并下调凝血反应：①与内皮表面类肝素分子相结合的ATⅢ能使FⅩa和凝血酶灭活，结果生成无活性的FⅩa、ATⅢ及凝血酶ATⅢ（简称TAT）复合物。②在内皮细胞表面的凝血酶激活蛋白C，使血浆蛋白C释放1400分子量小肽而产生活化蛋白C（APC）。后者是一种强有力的抗凝物，能使FⅧa 及FⅤa灭活而下调凝血反应。凝血酶自身在激活蛋白C的过程中灭活。蛋白S能促进APC和含磷脂的膜相结合，加速APC灭活FⅧa和FⅤa的过程。补体成分C4b结合蛋白（C4b- BP）则能和蛋白S组成复合物，故使蛋白C活性减弱。因此，内皮表面存在着促凝和抗凝两个系统。在病理情况下两个系统的互相作用结果将决定预后。③组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPl）是生理性凝血抑制物，存在于血浆脂蛋白成分中。TFPI血浆水平低于2nM，由内皮细胞合成并释放。血浆内TFPI含量的10%由血小板携带，血小板活化时被释放，以增强对局部止血反应的调节。正常止血由TF：Ⅶa复合物启动，TFPI能反馈性抑制TF：Ⅶa，使此启动过程只限于生成少量凝血酶来刺激局部血小板的聚集和FⅤ及FⅧ的活化。后继的凝血反应及FⅩa继续生成需通过FⅨa、FⅧa及FⅪa的活化以维持局部止血，并由蛋白C和纤溶系统进一步调控凝血过程。

正常抗凝机制对凝血过程的调控

分类

高凝状态分两大类，即原发性或继发性高凝状态。继发（获得）性高凝状态远较原发（遗传）性高凝状态为常见。但原发性高凝状态患者采用现代实验条件较继发者易于检出。

原发性高凝状态，即某一凝血抑制物或纤溶系因子呈现先天缺陷，属血液系分子病。有几种遗传缺陷已被确定与血栓发生有关。这些分子缺陷致血栓形成倾向被定义为遗传性易栓症。近10年来血栓病家系调查资料显示，血栓病外显者常具有多种抗栓蛋白的基因缺陷，并伴有遗传素质。这种抗栓调节系统的特殊缺陷可简单地分为二个亚型：①正常抗栓蛋白的活性和抗原性血浆水平呈一致性减少；②抗栓蛋白分子结构异常导致功能异常（活性减低而抗原性正常）。原发性高凝状态以蛋白C抗凝系统或ATⅢ抗凝系统的先天性缺陷为多见。先天性纤溶系统异常如先天性异常纤溶酶原血症、先天性tPA缺乏症、先天性PAI增多症等较少见。

原发高凝状态病因

注：AD常染色体显性遗传；AR常染色体隐性遗传；NA无资料

继发（或获得）性高凝状态为一组具有明显血栓病高发倾向的异源性疾病，包括血液系或非血液系的凝血异常。病理生理基础尚未被充分阐明。大多不是由单一的凝血机制缺陷所致。例如，凝血机制异常明显参与冠状动脉硬化性心脏病的发病过程。又例如糖尿病患者的三种主要代谢异常：高糖血症伴蛋白糖基化改变、脂蛋白代谢异常及胰岛素耐受性胰岛素血症，都与止血功能异常及微血管疾病的病理机制有关。75%糖尿病患者死于微血管疾病。又例如狼疮抗凝物，则为一组异源性病理抗体。抗体致使依赖磷脂的体外凝血试验延长，但并不引起出血。相反，狼疮抗凝物阳性患者临床常伴血栓形成倾向。

继发性高凝状态病因

实验室检查

年轻（＜40岁）血栓病患者，凝血的实验监测可帮助：①评估凝血系的活化状态；②监测抗凝治疗。复发性或家族性血栓栓塞症群，实验项目推荐见下表。

复发性血栓的监测项目

注：dRVVT为稀释的鲁噻尔（Russel）蝰蛇毒时间

诊断先天性疾病必须绝对肯定试验的正确无误，因为遗传性易栓症是常染色体显性遗传，50%家庭人员会累及。正确诊断的两个十分重要的条件是：①合适的血标本采集，血栓形成的急性期过后需要重复测定；②家系研究资料来证实。应用对特异性分子标志物的监测可反映血小板和血浆内凝血蛋白的被激活、凝血与纤溶的平衡或调理蛋白的功能状态等。

血栓形成的分子标志物

血小板活化功能

两种血小板特异性蛋白即β血小板球蛋白（β- TG）及血小板第Ⅳ因子（PF4）存在于静止态血小板的α颗粒中。当血小板活化时70%被释出。可用放射免疫法（RIA）或酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定。采血及测试等操作必须严格按照规定，否则易造成假象和误差。此外还可测定血小板生存时间等。

凝血与抗凝功能

三种凝血因子（Ⅱ，Ⅸ，Ⅹ）活化时释放出小肽，可采用免疫法测其血浆水平。它们的半衰期仅10～90分钟，故只反映在采血时间内正在进行着的凝血过程，不能借此判断超越采血时间之外的凝血活性。静脉血栓形成或肺栓塞时，纤维蛋白肽A（FPA）或B（FPB）的血浆水平增高。但该项监测对血管内凝血并无特异性，因为蜂窝织炎（血管外）或全身感染（局限性微血管血栓）时FPA水平亦增高。凝血酶原活化片段F1、F2水平在各种血栓病中可增高。凝血酶与抗凝血酶复合物（TAT）、蛋白C活化肽、可溶性纤维蛋白多聚体（solublefibrin polymer，又名thrombin precursor protein，TpP）等血浆水平在不稳定心绞痛、DIC、深静脉血栓及肺栓塞时均可增高，其特异性、敏感性尚不能作为临床评估预后的指标。

纤溶功能

单纯测定纤溶活化物的抗原水平并不能反映其功能状态。血浆纤溶活化物水平减低时，尚需同时测定其抗原水平及血浆抑制物活性，才能有助于鉴别由于活化物释放减少或抑制物水平增高等不同情况。D-二聚体测定理论上在反映纤溶活性方面较FDP测试更为可靠。然而目前尚无理想的测定方法。乳胶凝集试验虽快速但重复性差。免疫过滤法快速，但特异性低。酶联免疫吸附法不够快速。

治疗

防治血栓性疾病的药大致可分抗血小板药、抗凝药和溶栓药。应用抗血小板药在血栓病防治中有重要作用。大量材料已证实阿司匹林、噻氯匹定（ticlopidine）对动脉血栓的防治有效。由于对心肌梗死和脑血栓潜在的发病过程及随年龄增长的高凝倾向的逐步认识，近年来高危人群中应用小剂量阿司匹林（50～75mg/d）可以有效地抑制血小板TXA₂合成而不影响内皮细胞合成保护性PGI₂，或者应用噻氯匹啶以抑制血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体功能而抑制血小板聚集。在减低心肌梗死发生率中已初步确定。新一代血小板聚集抑制剂如血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂也已开始进入临床应用。至于抗凝血药及溶栓药物将在血栓病治疗中介绍其应用。