传性无纤维蛋白原血症和低纤维蛋白原血症（诊疗详解）(血液病学 遗传性纤维蛋白原异常)

遗传性无纤维蛋白原血症由德国学者Rabe和Solomen等于1920年首先报道，迄今报道已逾150个家系。本病以纤维蛋白原缺乏或极低（＜0. 2g/L）为特点。在欧美一些国家的发病率约1/10⁶。遗传性低纤维蛋白原血症由德国学者Risak于1935年首先报道，系指纤维蛋白原低于正常水平。本病可能是无纤维蛋白原血症的一种杂合子状态。尽管很少临床中心有机会操作大量无纤维蛋白原血症病人群体（鉴于该病罕见，估计发病率为1：1 000 000），最近对从伊朗、意大利和北美登记为隐性遗传凝血紊乱者（RICDs）的描述大大拓宽了对纤维蛋白原数量缺陷临床表现的认识。迄今为止报道的最大临床病例是来自伊朗的病例，由于近亲婚配普遍的群体中RICDs高发。

病因及发病机制

遗传性无纤维蛋白原血症呈常染色体不完全隐性遗传。两性发病机会均等。多数有近亲婚配的家族史。无纤维蛋白原血症是由于纤维蛋白原生物合成下降所致，因为患者及其父母循环血中的纤维蛋白原寿命正常。

首次尝试分析纤维蛋白原缺乏血症病人的纤维蛋白原簇的结构和组成是在1984年进行的。用特异的纤维蛋白原各条多肽链的cDNA探针与两个病人的基因组DNA进行Southern杂交，但是在纤维蛋白原簇基因中并没有显示任何主要的缺失或是严重的改变。甚至在确认引起纤维蛋白原缺乏血症的任何突变之前，从KO小鼠纤维蛋白原Aα链得到的数据提示了缺乏某个单链的表达就会导致体内纤维蛋白原完全缺失。然而可能由于纤维蛋白原蛋白和三种纤维蛋白原基因相应的复合物都是大分子，CAF的分子基础和低纤维蛋白原血症直到1999年才被弄清楚，第一种引起两个病症的突变公开发表。迄今，一共63种点突变（20种缺失，17种无义突变，13种插入/缺失突变）以及3种大片段的缺失导致定量的纤维蛋白原缺乏已经鉴定和发表了很多。

大片段的缺失

不像其他的遗传病，大片段的缺失在纤维蛋白原缺乏血症（下图）并不常见，目前仅对三种缺失（11kb，1238bp，15kb）进行过描述，在10个无关的家族里。尤其是11kb的缺失发生在FGA基因中，包含了外显子2～5及去除了Aα链的所有编码序列，这最初是在一个瑞士家族的四个成员中发现的，且与三种不同的单体型相关。这种突变的自然回归是通过鉴定来自法国、瑞士和美国的三种纯合子型和三种杂合子型的纤维蛋白原缺乏血症先证者而进一步确认。但是，鉴于现有的对此疾病突变谱的认识，并不认为这种突变是引起纤维蛋白原缺乏血症常见原因。就目前对引发纤维蛋白原缺乏血症最大的缺失就是包含FGA外显子5～6及整个FGA- FGB基因间区域，这是从一个泰国女孩发现的，她表现出来自于母本的单亲二倍的4号染色体。这代表着第一例完整地证明了4号染色体的单亲二倍型引起的一种隐性混乱的表型表达。在亲本缺乏任何其他的表型证实了在这条染色体中母本的印记基因缺失。

大片段的缺失导致无纤维蛋白原血症

FGA基因的点突变

到目前为止，已鉴定的FGA基因的所有点突变都是由于移码或无义替换引起可变区C末端被平切。几乎所有的频发突变均会引起一定的纤维蛋白原缺乏，包括无纤维蛋白原血症的最常见的突变IVS4+1A＞G。在65例无纤维蛋白原血症先症者中，有11人存在IVS4+1A＞G突变，发生率为17%；在纯合子患者中有7例，杂合子中有4例。这种突变在法国和比利时的病人中比较常见，单倍体分析证实这与多个单倍体有关，推测其可能为一个突变热点。

在荧光素酶报告检测中，定位于FGA启动子区的-1138C＞T突变引起转录活性降低。结合纤维蛋白原基因在编码区，外显子和内含子交界区不存在其他突变，这些数据提示-1138C＞T突变是引起低纤维蛋白原血症的原因之一。

FGB基因点突变

已经报道FGB基因有21个点突变，其中9个是错义突变。突变谱是不均匀分布的，在最末端的两个外显子中多见。这一特点反映在蛋白水平集中于纤维蛋白原Bβ链的C末端球形D结构域（残基198～461）。这尤其会出现在存在错义突变的情况下，几乎全部（8个中的7个）定位在D结构域内，仅跨越了25nm（而三聚纤维蛋白原约有230nm）。体外表达研究显示，错义突变常常损伤纤维蛋白原分子的分泌过程，在所有情况中都未发现重组蛋白的聚集。无纤维蛋白原血症患者的肝组织学、超微结构、免疫细胞化学特点也证明了这一结果。

总之，表达研究显示Bβ链的C末端结构域在控制纤维蛋白原分泌中起重要作用。Vu等人的研究运用连续截短Bβ链的C末端残基证明6个氨基酸的尾巴在纤维蛋白原的分泌中有重要作用，这一功能是通过抑制Bβ链的球形C末端的疏水残基的暴露而起作用的。

FGG基因点突变

错义突变是FGG突变谱的特征。所有突变在高纤维蛋白原病人中都有报道，而截短突变则与无纤维蛋白原血症密切相关。其中，两个错义突变（153位的半胱氨酸突变为精氨酸和284位的甘氨酸突变为精氨酸）已有相关的表达研究，研究显示突变蛋白的产生正常但无法分泌。Okumura等人的研究也进一步证实了纤维蛋白原D结构域在分子的组装和分泌中起重要作用，他们指出γ链C末端的25个残基的截短特异性地抑制了纤维蛋白原的组装和分泌。两个高纤维蛋白原病人（分别为284位的甘氨酸突变为精氨酸和375位的精氨酸突变为色氨酸）的肝脏活组织检查的组织学的超微结构研究显示了肝内纤维蛋白原蓄积（纤维蛋白原内质网蓄积病），这种蓄积在目前看来仅与γ链的错义突变相关。

临床特点

遗传性无纤维蛋白原血症终身有不同程度的出血症状，表现为出生时脐带出血或包皮环切时出血不止、鼻出血、皮下出血、乳牙脱落时严重出血和伤口愈合延迟等。任何器官均可出血，但大的瘀斑和突发性胃肠道出血更常见，可有自发性出血、自发性脾破裂也有报道。约20%的患者可有类似血友病患者的血肿，骨内出血导致骨囊肿形成是较特异的影像学特点。由于心包滑膜反复出血可导致严重缩窄性心包炎。外伤后和手术后大量出血是其典型特点。产钳分娩或其他轻微损伤可致脑出血。硬膜外血肿形成亦有报道。女性患者可有月经量增多，但也可正常。有特异性染色体异常者可反复发生早期流产。迄今报道的10例妊娠，经纤维蛋白原替代治疗而足月分娩者仅3例。本病与遗传性蛋白C缺乏、常染色体显性低β脂蛋白血症、先天性心脏病和von Recklinghousen多发性神经纤维瘤等并发者也有报道。

遗传性低纤维蛋白原血症患者通常在纤维蛋白原水平低于0. 5g/L时才发生出血，较轻的自发性出血与手术后严重出血也不少见。伴发Ⅰ型血管性血友病并有溶血的遗传性低纤维蛋白血症曾有报道。产科并发症常见，15例中有14例发生大出血，60%的妊娠妇女发生自发性流产或胎盘早期剥离，纤维蛋白原水平0. 6g/L以上才可能维持正常妊娠。正常妇女妊娠时纤维蛋白原水平可升高，属生理性，但本病患者并无此现象，其原因不明。本病还可发生血栓并发症（即使未进行替代治疗）。联合应用抗凝及替代治疗成功进行围术期处理已有报道。

实验室检查

无纤维蛋白原血症所有以纤维蛋白原转化为纤维蛋白为终点的筛选试验均延长，且加入正常血浆或纤维蛋白原均能纠正。这些试验有全血凝固时间（CT）、复钙时间、凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（PTT）为最敏感。所有理化方法或功能检测通常检测不到患者血浆及血小板中的纤维蛋白原，但用免疫学方法可测到微量的纤维蛋白原。本病患者血沉一般为0。部分无或低纤维蛋白原血症患者可有轻至中度血小板减少，并可以自发缓解。1/3的患者出血时间延长。无纤维蛋白原血症患者ADP、胶原、肾上腺素和凝血酶诱导的血小板聚集可正常或降低。血浆纤维蛋白原可明显增强ADP诱导的血小板聚集，血小板聚集的速度因血浆纤维蛋白原浓度不同而异，加入纤维蛋白原可部分或完全纠正血小板异常，也可纠正玻珠柱血小板滞留异常。凝血活酶生成试验和凝血酶原消耗试验正常。

低纤维蛋白原血症患者根据其纤维蛋白原水平，凝血试验可正常或异常。有报道表明本病患者的纤维蛋白原水平可随年龄增大而增加。

鉴别诊断

本病应与肝细胞纤维蛋白原储存病鉴别：肝细胞纤维蛋白原储存病是一种内质网储存病，以肝功能异常、低纤维蛋白原血症和胞质内球形纤维蛋白原包涵体致肝活检呈毛玻璃样组织学特点为特征。本病可能是由于细胞内纤维蛋白原分子转化和分泌缺陷所致。

其他与低纤维蛋白原血症有关的家族性疾病包括：①家族性噬血淋巴组织细胞增多症：本病以全血细胞减少，高三酰甘油血症，肝功能异常以及活化组织细胞摄取纤维蛋白原增多为特征。②家族性冷纤维蛋白原血症：本病患者纤维蛋白原在35℃时沉淀，如果实验室检测操作不当也可与低纤维蛋白原血症混淆。

抗凝剂如肝素，有抑制物存在，或者有纤维蛋白原降解产物存在，苏拉明或外源性给予硫酸皮肤素等均可使功能性凝血试验时间延长。sodium valproate、门冬酰胺酶等治疗，也可导致中至重度低纤维蛋白血症。Pentoxifyline和他莫昔芬治疗也可导致纤维蛋白原下降。抗胸腺细胞球蛋白，大剂量糖皮质激素亦可导致轻至中度低纤维蛋白血症。蛇咬伤可致急性去纤维蛋白血症。

纤维蛋白原结构异常可通过功能性活免疫方法排除。获得性因素：胎盘早期剥离、羊水栓塞等导致的去纤维蛋白或DIC，根据临床表现和实验室检查即可与本病区别。

治疗及预后

当有活动性出血或外科手术前应予以治疗。纤维蛋白原水平在0. 5～1. 0g/L时即能维持正常止血。妊娠及儿童时期长期预防性应用已有成功的报道，但尚需随机性研究加以证实。脾破裂单用纤维蛋白原替代治疗也有成功的报道。

有报道表明，达那唑可使遗传性低纤维蛋白原血症的纤维蛋白原增高。

无纤维蛋白原血症患者因输注纤维蛋白原而产生抗纤维蛋白原抗体，导致严重的输注反应，并使输注的纤维蛋白原半衰期缩短已有报道。此外，部分患者可因输注纤维蛋白原而发生血栓，同时应用低分子量肝素可能避免血栓的发生。由于有可能传播病毒，美国现已禁用未经病毒灭活的纤维蛋白原制剂，而改用冷沉淀，每单位冷沉淀含200～250ml纤维蛋白原，由于纤维蛋白原的半衰期为96～144小时，因此，替代治疗可每3～4天给1次。

预后：遗传性无纤维蛋白原血症死亡率很高，主要死因为颅内出血。