遗传性异常纤维蛋白原血症(血液病学 遗传性纤维蛋白原异常)
遗传性异常纤维蛋白原血症是指纤维蛋白原的结构异常导致其功能改变。本病由DiImperato和Dettori于1956年首次报道。
病因及发病机制
本病多数呈常染色体显性遗传，纤维蛋白原异常血症与多种纤维蛋白结构缺陷相关，影响纤维蛋白不同的活性，其中包括纤维蛋白肽的释放、聚合、交联和溶解作用。超过300种纤维蛋白原异常血症变异体与报道的约100多种遍布三个纤维蛋白原基因的不同突变点相关。尽管结构内缺失和突变导致了后续链的截断，尤其是Aα链，但这些突变主要是由单位点的替换导致的错义突变组成。多数患者是杂合子，致病突变导致的循环中的纤维蛋白包括正常和突变的异源二聚体和同源二聚体。在研究纤维蛋白异常血症三条链的基因突变时，大多数患者的突变发生在所谓的“热点”即Aα链Arg16和γ链Arg275。
Aα链Arg16位点突变
异常蛋白纤维原血症最常见的原因是由于Aα链上高度保守的氨基末端区域中精氨酸被组氨酸或半胱氨酸替换。分析已报道的变异体表明这些氨基酸替换的发生率相同并且大约40%的异常蛋白纤维原血症是由氨基酸突变引起的。研究显示63%患者是由于Aα链的Arg16位点突变引起的，55%由于Aα精氨酸16转为组氨酸，8%是由于Aα精氨酸16转为半胱氨酸。AαArg16是凝血酶切割位点的一部分。替换了这个残基后纤维蛋白肽A的释放显著延迟（Aα精氨酸16组氨酸）或停止（Aα精氨酸16半胱氨酸），从而延迟了后续的聚合作用。
McDonagh在对Aα精氨酸16替换的患者回顾性的分析中显示，大部分带有这些变异体的患者没有任何临床症状，25%的患者有轻度出血，5%的患者有已知危险因素的血栓症以及3%的患者有潜在危险因素的血栓症。此外，9%的患者经历过伴随出血的自发性流产或产后期的血栓症。
γ链Arg275位点突变
γArg275位点处的氨基酸替换是异常纤维蛋白原血症第二个最常见的原因。其中γArg275Cys和γArg275His是最多见的，在报道的异常纤维蛋白原血症的纤维蛋白原变异体中占了大约12%。γArg275Cys或大部分γArg275His突变所致的纤维蛋白原异常的患者常无症状。虽然有报道在有γArg275Cys突变的几个家族中有血栓形成情况，但这些往往都同时伴随遗传性的血栓危险因素。
临床表现
本病以女性多见，约半数患者并无症状。因此，多数患者是由于手术常规筛选试验异常而被发现。余下的患者出血症状与血栓症状之比约2：1。
一般说来，出血倾向较常见于纤维蛋白肽释放异常以及纤维蛋白单体交联异常。血栓形成较常见于多聚化异常。本病出血症状多较轻，表现为鼻出血，月经量过多，或手术后轻至中度出血。
实验室检查
爬虫酶时间和凝血酶时间多延长，约66%的患者PT延长，PTT和CT多正常，但亦可延长，纤维蛋白原水平因检测方法不同差异较大。
鉴别诊断
所有导致纤维蛋白原转变为纤维蛋白延迟的原因都应考虑到：
- 纤维蛋白原结构改变；
- 其他血浆蛋白或药物对纤维蛋白形成的影响；
- 纤维蛋白原浓度降低。
肝病可致获得性纤维蛋白原结构改变，以唾液酸水平升高和纤维蛋白原寿命缩短为特征。获得性异常纤维蛋白原血症还可见于急性胰腺炎、恶性肿瘤，尤其是原发或继发性肝癌、肾细胞腺癌及某些淋巴瘤。
治疗
本病一般不需治疗，因手术原因或急性出血者需要进行替代治疗。由于纤维蛋白原浓缩物有传播肝炎和AIDS病的危险，现多采用冷沉淀或新鲜血浆，所需剂量因人而异。
氨基己酸可能在防止出血时有用，对于发生血栓者可予以肝素和口服抗凝剂，对于反复发生静脉血栓或肺栓塞者应长期使用抗凝剂。
（张磊 杨仁池）