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阵发性睡眠性血红蛋白尿症的临床表现(血液病学 阵发性睡眠性血红蛋白尿症)

导语:阵发性睡眠性血红蛋白尿症的临床表现属于血液病学下的阵发性睡眠性血红蛋白尿症分支内容。本篇围绕血液病学 阵发性睡眠性血红蛋白尿症的临床表现主题,主要讲述血红蛋白尿症,血红蛋白等方面医学知识。

贫血

绝大多数患者有不同程度的贫血,常为中、重度。由于贫血大都是缓慢发生的,患者常有较好的适应能力,所以往往血红蛋白虽低但仍能活动,甚至工作。在北京协和医院统计的268例中仅贫血为首发表现者就占半数以上,若除外再障转为PNH者,那么贫血作为PNH首发症状者仍有110例,占41. 4%。血管内溶血及造血功能低下是造成贫血的两个原因。在病程中大部分患者于贫血的同时,白细胞或血小板也减少。向全血细胞减少发展者共有62例,其中12例是由AA转为PNH者,余50例(占18. 6%)从诊断PNH到出现全血细胞减少的中位时间为0. 95年,1年累积发生率15. 1%,2年19. 8%,4年23. 7%,比Socie报道的220例中有23例(占10%)要多,而且他们的2年累积发生率为8. 2%,4年为14. 2%。笔者的病例向全贫发展的速度比法国报道的快,在这方面东西方之间有差异。向全血细胞减少发展是中国人PNH死亡的主要原因。在北京协和医院268例中67例死亡,死亡原因主要为严重贫血、衰竭和感染,除去无关和不详者外,占PNH相关死亡的70. 0%,出血和栓塞次之,占20%。而在20例严重贫血衰竭死亡者中有15例为全血细胞减少,2例为严重贫血+血小板低下,3例为严重贫血+粒细胞低下,其中3例合并栓塞。15例感染死亡者有12例为全血细胞减少,其中3例同时合并有栓塞,余3例中1例为合并栓塞同时有贫血+粒细胞缺乏,2例为贫血+粒细胞缺乏。北京协和医院50年回顾性分析PNH患者268例,促使向全血细胞减少发展的因素为:合并栓塞、反复出血、无Hb尿发作、居住乡村。

血红蛋白尿

典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2~3天,不加处理自行消退,重者1~2周,甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作,也有些患者偶然发作或数月发作一次,另有一些患者虽然尿色不深,但尿潜血持续阳性。北京协和医院268例患者211例占78. 7%患者在病程中出现Hb尿,并成为某一阶段病程的主要临床症状,除Hb尿作为首发症状(仅占15. 9%)外,余在发病后半个月至17年才出现,中位发生时间为1. 2年,其发作可由频发转为偶发,或由偶发转频发,无明显规律性,并且发作的轻重与预后无明显相关。另有57例占21. 3%患者在很长的病程或观察期内始终无明确Hb尿发作,并以男性居多。能引起血红蛋白尿发作的因素有感冒或其他感染、输血、服用铁剂、劳累等。血红蛋白尿发作时可有发冷发热、腰痛、腹痛等症。至于为何有的患者在睡眠时血红蛋白尿加重,有人提出可能由于睡眠时经肠道吸收细菌脂多糖较多,激活补体所致;北京协和医院王毓洲2000年的观察表明:PNH患者睡眠时血pH无明显改变、补体3激活产物C3d只略有增加,基本上与正常人一样。

血栓形成

尽管血栓栓塞不是PNH的常见临床表现(约5%),但它是导致死亡的主要原因,尤其是美国和欧洲的患者。据最近统计363例PNH合并血栓的患者,有339例可供分析。25%的血栓事件是致命性的;20. 5%累及超过1个部位(2到5个部位)。肝静脉血栓、肺栓塞、肠系膜静脉血栓和脑卒中与血栓相关死亡有显著关系。肝静脉血栓导致的Budd-Chiari综合征是PNH最常见的血栓并发症,占40. 7%,是死亡的主要原因。脑静脉和静脉窦血栓是第二位最常见的血栓。北京协和医院268例中有30例,占11%,中位发生时间为4. 5年,2年累积发生率4. 8%,8年为7. 3%,而与Socie报告的相比,他们共有59例占27%,中位发生时间为2. 1年,2年累积发生率为4. 8%,4年为22. 0%,8年近30%,15年为50%。英国Hillmen报告有39%患者合并栓塞,显示中国人栓塞发生率远远低于西方人,这是东西方患者之间的另一个差异。并且从栓塞类型来看,中国人发生栓塞主要以肢体浅静脉为主,单一部位多,其次为肢体深静脉和脑静脉,而内脏深静脉栓塞很少见;而在Socie、Hillmen等报告中栓塞主要在内脏深静脉、脑静脉和肢体深静脉,其中突出的是肝静脉栓塞所致布加综合征多见,而北京协和医院则无一例合并布加综合征。北京协和医院统计分析合并栓塞也是不利生存因素之一,其相关危险因素为:向全血细胞减少发展,反复腹痛,诊断时栓塞、反复出血、年龄≥50岁。在中国近10年里,PNH的栓塞发生率较以往报道略有增多,1989年656例中国多中心PNH临床分析,血栓形成仅为3%,而2001年为11%,是否与中国人生活水平提高,血管粥样硬化,血脂升高增多,及检查手段如超声、CT、磁共振等的普及有关,这一点还有待进一步探讨。泰国、日本的报告中血栓发生率都不超过10%。

出血

约1/3的PNH患者有轻度出血表现,如皮肤、牙龈出血,女性患者也可月经过多,个别人有大量鼻出血、眼底出血、术后大出血、脑出血、消化道出血。

黄疸与肝脾大

不到一半PNH患者有轻度黄疸。多数患者没有肝脾大,约1/4 PNH患者只有轻度肝大,不到15%有轻度脾大。

平滑肌功能障碍

可引起吞咽困难、腹痛、胃胀、背痛、头痛、食管痉挛、勃起障碍等,与一氧化氮(NO)被清除有关。常见的合并症:

  1. 感染:PNH患者容易遭受各种感染,特别是呼吸道和泌尿道感染,感染又可诱发血红蛋白尿发作。在我国,严重的感染往往是PNH患者死亡的主要原因。
  2. 贫血性心脏病:严重者可致心力衰竭。
  3. 胆石症:PNH作为长期溶血病合并胆石症者并不像想象的那么多。据国内报告不过4%,可能由于无症状,实际病例会更多些。
  4. 肾衰竭:PNH患者肾内有含铁血黄素沉着,但临床上发生肾功能损伤者并不多见。小部分病例有轻度蛋白尿及(或)血中尿素氮增高。有人认为若长期仔细观察可发现本病患者的肾功能逐渐减低。感染或严重的溶血可引起急性肾衰竭,但经处理往往可以恢复。近年用磁共振影像分析发现,大多数PNH患者的肾皮质信号强度减弱,提示有含铁血黄素沉着,为长期血管内溶血的结果;但自身免疫溶血性贫血的患者则无。
  5. 合并肿瘤:北京协和医院268例PNH患者中有2例合并淋巴瘤,1例合并慢粒,1例合并肝癌。Socie的报告中有9例合并肿瘤,与他们总结的再障人群合并肿瘤的发生率相同。
  6. 其他:长期血管内溶血,皮肤有含铁血黄素沉积,因而脸面及皮肤常带暗褐色。此外,因长期应用肾上腺皮质激素发生继发性糖尿病者也不少见。

转化:在PNH患者中约有30%与再生障碍性贫血(再障,AA)相互转化,绝大部分为再障过程中或痊愈后经过一段时间转为PNH。近年报告不少再障患者经抗淋巴细胞(或胸腺细胞)球蛋白(ALG,ATG)治疗或其他免疫治疗好转后,有10%~31%转为PNH。最近用检测血细胞表面GPI连接蛋白的方法发现,约有30%再障患者的外周血或骨髓细胞中可查到具有PNH特征的细胞,提示再障患者本来就有转变为PNH的可能性,能否转化取决于残存的正常造血细胞的多少和PNH克隆能否取得生长或生存优势。很少一部分(约5%)PNH患者经过一段时间转为再障。另有些患者同时具有PNH和再障两者的特点。以上这些情况统称PNH-再障综合征。在国内不同地区共479例PNH中有79例(16. 5%)属此。总的说来,再障转为PNH的多,PNH转为再障的少,兼有两者特点者不是很少。Hillmen、Socie报道由再障转为PNH者分别占全部报告的PNH病例数的29%、30%,而北京协和医院268例中有53例曾明确诊断过再障,占19. 8%,与国外报道有些差异,这53例从诊断再障到Ham试验阳性的中位发生时间为4年(0. 5~20年),而Socie报道65例中位时间为3. 1年(0. 17~15年)。

根据文献报道,在未使用免疫抑制剂等治疗前,约有5%AA转为PNH。而使用免疫抑制剂后,约30%AA转为PNH,1995年Schrezenmeier报道应用检测膜上GPI锚连蛋白,50%再障具有PNH异常细胞群。北京协和医院268例患者有50例出现全血细胞减少,但只有1例Ham试验阴性,骨髓象转为增生低下,流式细胞仪分析未发现PNH异常细胞,提示已真正转变为AA。多数病例虽然出现全贫,但仍具有PNH特征极少完全转为再障。另外,在北京协和医院268例PNH患者回顾性统计分析中有利于生存的因素之一为既往有再障,而病程中向全血细胞减少发展则是不利于生存因素之一。由于PNH与再障这种相互转化关系,那么PNH的发病机制是否也与再障的致病原因有关?目前认为再障是一种免疫性疾病,具有T细胞功能的紊乱,免疫抑制剂治疗有效。在PNH同样也发现具有一些T细胞功能的异常,并检测到HLA-DR的表达增高。目前倾向于认为PNH是在引起骨髓衰竭的因素存在时,又发生了造血细胞的基因突变而致。

另外,个别PNH患者可转为白血病,其中以急性髓细胞白血病为主。北京协和医院除失访者外,无一例发展为MDS和白血病(1例随访结果为终于白血病,但无确切证明),与Socie组比,他们的MDS发生率为5%,白血病发生率为1%,英国Hillmen的80例亦无一例发展为MDS或白血病,日本报告的160例中有2. 5%。