阵发性睡眠性血红蛋白尿症的病理生理(血液病学 阵发性睡眠性血红蛋白尿症)

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是很早期造血干细胞的异常，所以累及多种血细胞。由于不同种类的血细胞原来具有的GPI连接蛋白不同，所以PNH患者的各种不同血细胞所缺少的膜蛋白有些是一样的，有些是不同的。GPI连接蛋白中有的功能明确，有些还不甚清楚，但各种血细胞缺少GPI连接蛋白后一定会对细胞功能产生影响。

红细胞的变化：红细胞表面有C3转化酶衰变加速因子（C3 convertase decaying accelerating factor，DAF，CD55）可与C3b或C4b结合，防止补体的继续激活和放大。有膜攻击复合物抑制因子（membrane attack complex inhibition factor，MACIF，或称反应性溶血膜抑制物membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL，亦称保护素蛋白，CD59），可防止C9的聚合和膜攻击复合物C5b-9的构成。以上皆为GPI连接蛋白，都属补体调节蛋白。PNH异常细胞缺乏这些蛋白，因此对补体敏感，目前认为是溶血和溶血发作的主要原因。其中MACIF（CD59）的重要性可能比DAF（CD55）更大。因为对正常红细胞用抗体抑制CD55，或先天缺乏CD55者，并不改变红细胞对补体的敏感性，也不引起溶血；而用抗体抑制CD59，则增加细胞对补体的敏感性，先天缺乏CD59者则有严重的溶血。早在1972年，Rosse等首先提出根据红细胞对补体敏感性的不同，可分为PNHⅠ型红细胞（指对补体敏感度正常）、PNHⅡ型红细胞（对补体中毒敏感，只需正常细胞的1/3～1/4量血清即发生溶血反应）、PNHⅢ型红细胞（对补体高度敏感，只需正常细胞的1/5～1/25量血清即发生溶血反应），PNHⅠ、Ⅱ、Ⅲ型细胞在不同患者中所占的比例有很大的不同。Holguin等用流式细胞仪测定GPI连接蛋白CD55、CD59的表达，发现PNHⅢ型红细胞CD55、CD59完全缺失，而PNHⅡ型红细胞部分缺失，PNHⅠ型红细胞有正常量CD55、CD59的表达。因此，红细胞对补体溶解敏感度的不同，可以用CD55、CD59表达数量的不同来解释。pig-a基因分析表明：正常表达CD55、CD59的细胞无pig-a基因突变，而CD55、CD59部分缺失或完全缺失的细胞有不同的pig-a基因突变。另外，据笔者观察，PNH异常红细胞的变形性减低，容易遭受氧化损伤，在溶血发生机制中的作用也值得注意。

PNH患者的中性粒细胞也对补体敏感。此外，患者的异常中性粒细胞还缺乏其他GPI连接蛋白如碱性磷酸酶，但对细胞功能的影响尚不明确。中性粒细胞的Ⅲ型Fc受体（FcRⅢb，CD16）也是GPI连接蛋白，PNH患者缺乏。中性粒细胞的FcRⅢb有清除血循环中免疫复合物的作用，如缺乏则血中免疫复合物会增多。但据研究通过FcRⅢb激活中性粒细胞的功能可由FcRⅢ代替。单核细胞表面的CD14在PNH也缺乏，内毒素或脂多糖通过CD14激活单核细胞产生TNF，PNH细胞的这个功能受损。淋巴细胞的5'核苷酸酶也是GPI连接蛋白，缺失后影响如何不详。在PNH中一部分B和T淋巴细胞亦可受累。总之，PNH患者的免疫功能有可能不正常，容易遭受感染。但国外资料认为，PNH患者没有明显的免疫功能缺陷，理由是许多有关免疫的GPI连接蛋白缺失后都有一些其他分子可以代替。至于PNH造血细胞表面缺少淋巴细胞功能相关抗原-3（lymphocyte function associated antigen-3，LFA-3），可使这些异常细胞免遭细胞毒性淋巴细胞破坏，从而得以生存。因为LFA-3可被视为CD2的受体或配体，把具有攻击性的淋巴细胞拉向靶细胞。

PNH患者的异常血小板也缺乏CD59，因此有更多的含C9聚合物的复合体附着在膜上，引起囊泡化，而这种囊泡又不能维持酸性磷脂在内层的状况，使较多的酸性磷脂暴露在外表面，增加了因子Ⅴa、Ⅹa的作用面，遂有较多凝血酶原变为凝血酶，这是PNH患者容易发生栓塞的一个原因。另外，PNH患者的单核细胞缺乏尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（urokinase plasminogen activator receptor，uPAR，另一种GPI连接蛋白），使局部产生的纤溶酶不足，血凝块稳固，增加栓塞倾向。大多数患者没有Ⅴ因子Leiden型变异，没有PS、PC缺乏，没有人凝血酶原片段F1+2等致高凝状态的表现。由于PNH异常血小板易被补体激活，因而仍认为血小板异常是易栓的主要原因。

最近的临床研究支持血栓事件的发生与PNH克隆的大小直接相关的假说。Hall等人证实10年内发生血栓的风险在GPI-AP阴性中性粒细胞比例＞50%的患者是44%，而GPI-AP阴性中性粒细胞比例＜50%的患者为5. 8%。Moyo等人应用逻辑回归分析模型，计算出GPI-AP-中性粒细胞所占比例与发生血栓风险的关系，按照该研究，具有＞70%的GPI-AP-中性粒细胞发生血栓的风险比GPI-AP-中性粒细胞只占20%者大11. 8倍。也有人发现，患者血栓前物质增加。除了溶血本身，人们也注意到一些纤溶系统功能丧失，包括PNH表型白细胞的尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂受体的缺失，和血浆可溶性尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂受体的增加。在PNH，血小板的刺激伴随着膜磷脂不对称性的缺失，导致丝氨酸磷脂外露和微泡的形成，已在体外试验中被证实。膜来源的微粒体可提供凝血前体酶复合物、凝血酶原酶及Tenase复合体（因子Ⅸa、Ⅷa、Ca及磷脂）装配所必需的催化表面。在血流中，高水平的从溶解的红细胞、凋亡细胞或激活的血小板来源的前凝血质微粒体的出现，都有利于血栓的发生。

严重的血管内溶血可致乳酸脱氢酶（LDH）升高和血红蛋白尿，常可伴发血栓事件，以及吞咽困难、腹痛、勃起障碍和严重的乏力等。这些症状与血中游离血浆血红蛋白增多有关，游离血红蛋白是一氧化氮（NO）清除剂，而NO是细胞活动的递质或信使分子，NO被清除可致血管及胃肠道的平滑肌舒张障碍，从而引起勃起障碍、食道痉挛。腹痛等有关症状。此外，NO可防止血小板聚集和黏附。因此，PNH的许多表现与血管内溶血、游离血红蛋白增多、伴有NO减少有关。

另外，PNH患者常有一定程度的骨髓造血功能低下的表现。骨髓的正常造血功能衰竭或在先或在后或同时出现。两者可互为消长，如果PNH克隆扩展则表现为PNH，若骨髓衰竭严重则表现为再障，如果PNH克隆消失则不再有PNH，若此时骨髓衰竭也不存在则痊愈。

病理解剖：长期溶血、经常性的血红蛋白尿、骨髓代偿性增生以及合并症的产生是导致病理改变的基础。

1. 肾脏：近端肾曲管及肾小管袢上皮细胞内有大量含铁血黄素沉着；
2. 骨髓：增生明显活跃，个别患者增生减低；
3. 肝：可有含铁血黄素沉着，有的病例肝内胆管有胆色素性结石或胆囊结石；
4. 脾：淋巴组织萎缩，单核巨噬细胞增生，有的患者有陈旧性栓塞，没有髓外造血；
5. 血管：有的患者可能在某些部位有血栓形成。