关于前列腺癌间歇性雄激素剥夺疗法的研究与试验(男科学 间歇性雄激素剥夺疗法)

间歇性雄激素剥夺疗法的二阶研究

间歇性雄激素剥夺疗法的首次研究结果，是由Klotz等人报告的。间歇性雄激素剥夺疗法的概念，是在1978年左右由一名职业网球运动员患者，首先建议给Sloan-Kettering癌症纪念医学中心（MSKCC）的Willet Whitmore博士。这位运动员使用己烯雌酚（DES）治疗其前列腺癌骨转移，而且无任何症状。然而，他的网球竞技能力由于激素治疗而严重受损。他询问Whitmore博士是否需要持续治疗，而不是停止用药。Whitmore博士对其遭遇表示同情，并按他的要求改变治疗方式。在治疗间歇期，这位患者的网球水平显著改善。一旦再次出现骨转移症状，马上恢复治疗，患者的症状及时得到缓解。这项经历促使MSKCC进行了一项研究，对20名采取类似治疗方式的D2期患者进行研究。该研究开展的时代，还未使用前列腺特异性抗原（PSA）和LHRH激动剂。这项间歇性雄激素剥夺疗法的研究规定，一旦患者出现临床症状，仍恢复DES治疗。这种疾病进展的中位数时间为8个月。值得注意的是，那些在治疗期间性功能障碍患者，在治疗间歇期，10例患者中有9例恢复了性能力。一旦治疗恢复，所有患者都能有反应迅速的临床疗效。

目前已发布了15个评估间歇性雄激素剥夺疗法价值的二阶研究（表11-1），采用了很多不同类型的患者。这些研究表明了药物动力学和睾酮的恢复程度，其参数预测间歇治疗时间的长短为恢复治疗建立了经验性的PSA指数机制。

表11-1　间歇性雄激素剥夺疗法的二阶研究

注：1. LHRH-a，黄体生成素释放激素激动剂；RP，前列腺根治术；NR，未报告；（m），中位值。

2. 除特别说明外，各数值皆为平均值。

虽然这些研究的内容各不相同，但是能概括出很多有用的观点：雄激素剥夺疗法持续到PSA达到最低点（或预定目标），然后中止到预定的PSA值后再恢复；提示恢复治疗的PSA值，通常为10～20 ng/ml；当患者恢复治疗时，治疗继续有效。循环周期的长短是PSA基准水平函数，随着治疗周期的增加，治疗间歇期将逐步变短，直到雄激素非依赖性肿瘤出现。

迄今为止，最大规模且最成熟的二阶研究是在加拿大进行的，有110位明确接受放射治疗（RT）后生化复发的患者参加了研究。这个研究的结果被分别写在三篇独立论文中，包括整体结果、生活质量指数和发病率的结果以及生化结果。患者接受了9个月的LHRH激动剂和醋酸环丙孕酮（CPA）治疗，并当PSA达到10 ng/ml时重新开始治疗。观察结论总结如下：

（1）在治疗间歇期，所有生活领域的生活质量指数恢复到基准水平。

（2）PSA指数最低点为基准水平的95%，不考虑分组情况。

（3）PSA的基准水平和最低点指数，是治疗间歇期的重要预测工具。PSA基准指数为＜10、10～20、＞20 ng/ml，患者的首次治疗间歇期分别为91、65、39周。

（4）随着每次治疗周期增加，治疗间歇期将变得越来越短。不考虑PSA的基准水平，到第四周期，治疗间歇期的中位数时间为23～29周。治疗间歇期的缩短反映了雄激素非依赖性的逐步发展。

（5）大多数患者恢复了血清睾酮水平。随着治疗周期的增加，血清睾酮水平得恢复降低。从第一周期到第四周期，分别有75%、50%、40%、30%的患者，血清睾酮水平能恢复到大于7.5 nmol/l_的水平。

（6）雄激素剥夺疗法治疗期间血红蛋白水平平均下降为11 g/L，在治疗间歇期，恢复到基准水平。

在治疗期间和治疗间歇期的PSA的基准水平和最低点指数情况，预测了雄激素非依赖性进展时间。

最近，发布了对10项二阶研究的Meta分析，包括了1 446名患者的数据。在所有试验中，患者平均治疗间歇期为治疗总时间的39%。

间歇性雄激素剥夺疗法的三阶试验

尽管二阶研究提供了有关生活质量指数、PSA反应和睾酮水平的重要信息，三阶试验仍需要解决间歇性雄激素剥夺疗法对雄激素非依赖性发展时间和前列腺癌特定存活率的影响这一关键问题。

几个正在进行中的大型三阶试验总结见表11-2。加拿大国家癌症中心（NCIC）PR-7/西南肿瘤研究组（SWOG）JPR7的一个大型研究，对1 365名放射治疗失败的患者进行间歇性治疗和持续性治疗对比，结果尚未报告。南欧洲泌尿组（SEUG）的一项研究，626名患者随机接受了3个月或终生LHRH激动剂和CPA治疗。接受间歇性治疗的小组，终止雄激素剥夺疗法直至PSA达到20 ng/ml。这项研究已趋于成熟，分别有60%和44%的患者死于前列腺癌。这项研究表明，间歇性雄激素剥夺疗法和持续性雄激素剥夺疗法在存活率上没有根本性差别。总体存活率和前列腺癌特定存活率在所有分组和分层的患者中，其危险度是相同的。

表11-2　间歇性雄激素剥夺疗法的三阶试验

注：RP，前列腺根治术；CP，临床发展；RT，放射疗法。（NCIC-JPR8，CALGB-9594，NCIC-PR8，ECOG-S9346，EORTC-30985）

来自德国的第二个随机性试验，对355名接受过6个月或连续接受雄激素剥夺疗法的M1或淋巴结阳性患者，分成间歇治疗组与持续治疗组进行研究。这项研究同样表明两个小组在病程进展、前列腺癌特定存活率和总体存活率上并无差异。重要的是，间歇性雄激素剥夺疗法对淋巴结阳性患者在病程进展上的功效是可见的（P=0.07）。这是三阶试验首次得出的一项结论，重新暴露内源性雄激素对疾病发展可能带来益处。

所有的三阶试验都在进行中。SEUG和德国的研究结果已经发布但未发表。几个研究组公布了自然病程的初步结论，而两个小组间的对比结果还未发布。例如，目前有1 395名患者参加，SWOG 9346试验包含了转移性患者，研究表明在随机治疗7个月后PSA降到最低点，是对存活的一个有力证明。PSA最低点为＞4 ng/ml、＜4 ng/ml和＜0.2 ng/ml时，患者的平均存活期分别为13、44和74个月。在未来的2～4年内大多数三阶研究都将报告相关结论，这些报告令人充满期待。

治疗间歇期使用5α-还原酶抑制剂

一些研究表明，非那雄胺有抗前列腺癌作用并能延长治疗间歇期。非那雄胺通过选择性阻断5α-还原酶，中止睾酮转化成DHT。对于接受过前列腺癌根治术（RP）的PSA复发的患者，非那雄胺能延迟1～2年PSA的升高。非那雄胺能够促使晚期转移性患者的PSA指数适当降低，但是却无临床意义。据称，作为检测潜在前列腺癌的诊断技术，和仅用抗雄激素治疗方式相比能够降低PSA的最低点指数，非那雄胺能加强雄激素剥夺疗法对前列腺癌的治疗效果。在一个大型随机前列腺癌预防研究中表明，使用非那雄胺能够降低前列腺癌25%的新发病率。

Scholz等人对101名接受间歇性雄激素剥夺疗法的患者做了回顾研究，他们中60人在治疗间歇期使用了非那雄胺。使用非那雄胺患者治疗间歇期的中位数为31个月，而接受常规间歇性雄激素剥夺疗法患者的中位数治疗间歇期为15个月。