糖尿病并发冠心病的冠脉血运重建术(糖尿病学 糖尿病与心脏病)
冠脉血运重建术（coronary revascularization）是冠心病治疗的重要内容，也是近年来冠心病治疗领域的重要进展。冠脉血运重建包括冠脉介入治疗及冠脉旁路搭桥术（coronary artery bypass grafting，CABG）两种方法。Andreas Gruenzing于1977年发明了经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）以来，PTCA也已从单一的球囊冠脉腔内成形术发展到以冠脉内支架置入术（coronary stenting）为主要手段的介入治疗技术。开始的PTCA也仅通过球囊扩张治疗局限的、单支冠脉病变为主，对于复杂冠脉病变、糖尿病患者等，由于再狭窄率高而限制了该技术的应用。随着介入治疗技术的进步及器械的更新改良，特别是药物洗脱支架的广泛应用，目前已发展到对多支、多处血管复杂病变，包括糖尿病患者进行介入治疗。随着临床试验及登记资料的积累，冠心病合并糖尿病的治疗策略也有了不同程度的改变。但是，无论是冠脉介入治疗还是冠状动脉搭桥术（CABG）治疗，糖尿病患者的远期预后均较非糖尿病患者差。
冠状动脉内球囊扩张术
PTCA是通过球囊扩张局部狭窄病变，通过挤压，使管腔扩大，达到管腔内径变大，改善血流的目的。由于单纯的球囊扩张后，血管腔内膜及中层的弹力纤维的弹性回缩作用，在扩张后即刻出现管腔的弹性回缩现象，扩张后直径狭窄程度（残余狭窄）小于50%，并且无明显的夹层形成、血栓等手术并发症，术后无急性心肌梗死、急性闭塞、死亡及需急诊血管重建者为手术成功。单纯球囊扩张冠脉腔内成形术的主要急性并发症为夹层形成，导致急性闭塞，多数引起急性心肌梗死。球囊扩张术中约70%的患者均为不同程度的夹层形成，如果夹层明显，内膜凸向管腔，影响冠脉血流或伴有血栓形成，则引起急性心肌缺血表现。在支架置入时代以前，主要通过长时间的球囊扩张使撕裂的内膜贴回到管壁，闭合夹层，达到目的。影响PTCA的主要远期预后的问题是术后局部的再狭窄（restenosis）。发生机制尚不清楚，目前认为主要是由于血管的弹性回缩、内膜增殖、中层平滑肌的增殖与迁移及血栓形成等。糖尿病患者是冠心病球囊PTCA术后再狭窄的主要独立危险因素，无糖尿病患者的术后再狭窄率一般在20%～40%，但是冠心病合并糖尿病患者的再狭窄率高达35%～70%，这也是影响糖尿病患者介入治疗预后的重要因素。
糖尿病患者在球囊PTCA术后发生再狭窄及闭塞的机制可能是多样的。糖尿病患者体内存在高凝状态明显增加了扩张局部血栓形成的机会，糖尿病本身存在的血管内皮功能障碍也是导致血管痉挛及血管内血栓形成的内在因素，此外，胰岛素的多种作用，激发一些生长因子例如胰岛素生长因子-1、转移因子-β及碱性成纤维细胞生长因子，导致血管壁平滑肌细胞的迁移与增生，促进细胞外基质的形成，导致再狭窄的形成及病理生理改变。糖尿病患者冠脉成形术后再狭窄的独立预测因素包括：①大隐静脉桥成形术；②术后血管残余狭窄程度；③分叉病变；④术前靶血管血流小于TIMI-Ⅲ级。预测冠脉靶血管术后发生闭塞的独立因素包括：①正在接受胰岛素治疗；②大隐静脉桥成形术；③术前靶血管血流小于TIMI-Ⅲ级血流；④成形术后残余狭窄的程度。由此可见，糖尿病是预测术后发生再狭窄及可能闭塞的重要危险因素。
糖尿病患者三支血管病变、冠脉近端病变和远端节段弥漫性病变的发生率高，因而，糖尿病患者术后的远期效果令人关注。糖尿病患者PTCA术后的即刻冠脉造影效果及临床疗效与非糖尿病患者相似，但是长期效果欠佳。
CABG作为一种成熟的血运重建技术，它可以达到完全血管重建，改善冠脉血运供应，提高生活质量及改善远期预后。BARI是一项最大的CABG 与PTCA的随机对照试验。其中有1829名多支血管病变的患者入选，接受糖尿病药物治疗的患者在BARI试验中占19. 5%；在没有糖尿病的患者中，两组中治疗方法的累计存活率完全一样，CABG组为86. 4%，PTCA组为86. 6%。糖尿病患者中，CABG治疗者7年存活率为76. 4%，而PTCA组为55. 7%，后者明显低于外科手术治疗组。亚组分析显示，糖尿病亚组中，PTCA后需要再次血运重建的比例要显著高于无糖尿病的患者。CABG组中，内乳动脉（IMA）搭桥术患者的存活率比接受大隐静脉搭桥术的高。试验结果还提示，PTCA术后新病变的形成机会增加，这可以解释为什么在BARI试验中PTCA组的心血管不良事件的发生率要高。术后血管闭塞导致的致死性心肌梗死也是影响PTCA术后预后不良的重要原因。CABRI试验是比较冠脉血管成形术与冠脉搭桥术的研究，试验的结果支持BARI试验的结论，糖尿病患者接受CABG的效果优于PTCA，CABG的死亡率为3. 5%，而PTCA组为15. 6%。Emory大学医院的回顾性观察研究中，包括了冠脉多支病变的糖尿病患者，PTCA与CABG两组的10年随访资料显示，其存活率均在50%左右，在胰岛素依赖的亚组中，与总体比较，接受PTCA治疗是远期死亡的一个危险因素，危险比为1. 35。口服降糖药物的患者中，其血管成形治疗方法的选择与其存活率没有相关性。胰岛素治疗的冠心病患者，冠脉搭桥术较PTCA对远期预后要好。
由于糖尿病多支血管病变患者接受CABG后的存活率优势在不同的研究中的结果不同，不完全血运重建术、再狭窄及新病变或病变进展，都是导致多支病变的糖尿病患者死亡的重要因素。以上研究也多数在20世纪80年代末及90年代初期进行的，还没有大规模临床试验关于支架置入术和使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的研究，目前介入治疗后相关的药物治疗策略也与以前有很大不同。介入治疗及外科手术技术的进步对这一问题也有不同的影响。
冠脉支架置入术
（coronary stent implantation）Paul于1986年在法国首先将金属支架置入人冠状动脉内。冠脉内支架置入技术的开展是冠脉介入治疗的重要进展。冠脉内支架置入技术的应用，解决了球囊扩张后血管的弹性回缩及急性夹层形成引起的血管闭塞等问题，大大提高了PTCA的临床成功率，也明显降低了远期死亡率、CABG及再次冠脉介入治疗的可能性。STRESS及BENSTENT试验均证明，支架置入可以明显降低术后的再狭窄率。STRESS试验中支架置入组与球囊PTCA组的再狭窄率分别为31. 6%与42. 1%，BENESTENT试验中分别为10%与21%，但两个试验中死亡率在支架置入与球囊PTCA组均相似。此后，支架置入已经成为经皮冠脉血管成形术中的主要方法，PTCA术中多数患者置入了冠脉内支架。冠脉内支架术的临床应用改变了PCI治疗的格局，也是PCI的第二个里程碑。STRESS试验糖尿病亚组分析发现，支架置入组较单纯求囊扩张组的手术成功率高，术后血管直径大，残余狭窄程度低，冠脉造影随访6个月时再狭窄率为24%，而球囊扩张组为60%，随访到1年时的死亡及心肌梗死的发生率在两组相似，目标血管的血运重建分别为13%与31%。糖尿病患者支架置入的手术成功率高达92%～100%，与非糖尿病患者相似。多数研究表明，糖尿病患者支架置入后，死亡率、非致死性心肌梗死和紧急CABG的复合终点的发生率为0. 7%～6. 75%，与非糖尿病患者群体相同。术后院内并发症为3%。虽然支架置入的确改善了PTCA术后的即刻临床效果，但是中长期随访结果发现，糖尿病患者支架置入后1年的无心脏意外事件的生存率低于非糖尿病患者，支架闭塞率及再狭窄率均明显高于非糖尿病者，多因素回归分析显示，糖尿病是支架置入后临床事件和再狭窄的独立危险因素。胰岛素依赖型糖尿病患者术后有较高的靶病变血运重建率，明显高于非胰岛素依赖型糖尿病和非糖尿病患者，多因素分析认为，胰岛素依赖型糖尿病是远期预后不良的独立危险因素。
比较冠脉支架置入术与CABG的随机对照试验结果提示，术后随访1年后两组死亡率及主要不良事件（MACE）相似，支架组再次血运重建率为26. 3%，高于CABG组的12. 2%，但是已经较以前试验降低了近50%，随访到5年时两组死亡、卒中或心肌梗死的发生率没有差别，但支架组MACE发生率明显高于CABG组。糖尿病亚组分析提示，随访到1年及5年时，CABG组死亡率稍低，但不明显；无死亡、心肌梗死、再次血运重建和卒中等事件，生存率在CABG组明显高于支架置入组，主要原因是支架置入组再次血运重建率高于CABG组。随访5年时，支架置入组中糖尿病患者死亡率显著高于非糖尿病患者，而CABG组糖尿病与非糖尿病患者的死亡率相似，糖尿病患者行CABG时脑卒中的发生率明显增高。总之，糖尿病患者接受金属裸支架组治疗虽然有较好的急性及近期效果，远期再狭窄的发生率虽然较单纯球囊扩张PTCA已有明显减少，但是仍然高于非糖尿病者。糖尿病患者支架置入后再次血运重建率高于CABG，远期无事件存活率低于CABG以及非糖尿病患者。
支架置入术后的支架内再狭窄以及由此引起的支架闭塞是影响患者预后的重要因素。支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）是指支架置入部位管腔直径狭窄＞50%以上，其确切的发生机制尚不清楚，主要为支架置入的局部血管内膜纤维组织增殖，导致管腔逐渐狭窄，主要发生在术后半年内。支架内再狭窄的高危因素包括：①小直径血管（直径＜2. 75mm）；②术后靶病变的最小内腔的血管直径；③多个支架置入；④支架的长度；⑤糖尿病患者。糖尿病并小血管是支架内再狭窄的独立预测因素。小血管并有糖尿病的患者，支架内再狭窄率高达40%～70%，在相同的血管直径的血管患者中，糖尿病患者支架内再狭窄的发生率是非糖尿病患者的2倍，而当血管直径＞3. 0mm时，两者间差距不明显。处理支架内再狭窄的方法有多种，包括球囊扩张术、再次置入支架、旋磨术、支架内放射治疗等。
对于局限性的支架内再狭窄，单纯的球囊扩张术即可以达到较为理想的目的，但是对于弥漫性狭窄或闭塞性再狭窄，单纯的球囊扩张术则难以达到目的，旋磨术可以消除血管腔内的斑块，对于糖尿病患者的效果与非糖尿病者相似。血管内放射治疗曾被认为是最为有效的方法。临床上采用两种放射治疗系统，β射线系统与γ射线系统。糖尿病支架内再狭窄者接受β放射治疗有效，随访6个月发现，再次冠脉血运重建术在糖尿病与非糖尿病患者中相似，提示放射治疗对于糖尿病支架内再狭窄的患者有效，但是，血管内放射治疗后局部晚发血栓及内膜不能愈合等问题，以及治疗过程相对复杂，需要专门的设备及技术人员等因素，限制了其临床应用。
药物洗脱支架置入术
药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）问世后，由于它明显降低了支架内再狭窄的发生，是介入治疗领域的重要进展之一。目前研究及临床使用最多的药物洗脱支架分别为西罗莫司（sriolimus）药物洗脱支架（sirrolimus-eluting stent，SES）和紫杉醇（pacilitaxel）药物洗脱支架系统（pacilitaxel-eluting stent，PES）。同普通金属裸支架（BMS）比较，无论是简单病变还是复杂病变，DES虽然没有改善生存率，但是可以明显减低再狭窄和重要心脏不良事件，支架内血栓的发生率类似。有关药物洗脱支架临床试验中糖尿病亚组分析显示，药物洗脱支架可以明显降低目标血管再次血运重建、主要心脏事件。远期随访结果显示，DES的主要获益是减少了主要心脏事件的发生，但是DES与BMS的远期随访结果发现，两者对于死亡率及心肌梗死的影响相似。SIRIUS试验发现，SES组口服降糖药物和胰岛素治疗的糖尿病患者的12个月再狭窄率分别为12. 3%与35%，而BMS组分别为50%与50. 7%。PES支架所做的一系列研究的汇总分析结果提示，PES在所有的糖尿病患者和需要胰岛素治疗的糖尿病患者均能有效降低再狭窄率和目标病变血管重建率（target lesion revascularization，TLR），显示了其在糖尿病治疗中的优越性。至于SES与PES两种药物洗脱支架在糖尿病患者中，哪种效果更好，目前的临床试验结果有不一致的报道，还需要更大规模、多中心的临床随机对照试验进行比较。最新来自四项TAXUS ATLAS研究的联合数据证实了TAXUS Liberté支架系统（紫杉醇药物洗脱支架系统，波士顿公司）在糖尿病患者中的有效性和安全性。这些研究纳入了1529例置入TAXUS Liberté支架的患者，其中413例合并有糖尿病。研究结果显示，对基线特征进行校正后，糖尿病患者和非糖尿病患者在置入TAXUS Liberté支架后具有相同的靶病变血运重建（TLR或再次治疗）、心源性死亡、心肌梗死（MI或心脏病发作）和支架血栓发生率。因此，紫杉醇洗脱冠状动脉支架系统获得了糖尿病适应证的CE标志认证。TAXUS Liberté支架可以用于治疗包括许多高危患者在内的更大范围的冠心病患者，该支架系统目前在欧洲使用最多。
对于糖尿病患者多支血管病变者应用DES行冠脉介入治疗与CABG的现代治疗的随机对照试验尚未完成。既往的临床试验中SES治疗的多支血管病变患者资料与普通金属裸支架以及接受CABG的患者进行历史性比较，结果显示，SES与CABG者1年无事件生存率和总的死亡率相似，两者均优于普通金属裸支架置入，糖尿病患者多支血管病变选择PCI或CABG的临床效果比较的随机对照临床试验正在进行，主要终点为1年时的死亡率、非致命性心肌梗死和脑血管疾病的联合事件的发生率。
药物洗脱支架虽然明显降低了术后支架内再狭窄的发生率及再次血运重建，但长期的临床随访研究发现，药物洗脱支架后晚发血栓形成以及由此引起的心血管事件的发生增加，已经引起了人们的高度重视。E-Cypher注册研究提示，药物洗脱支架置入后血栓的发生率为0. 88%，急性血栓形成占0. 15%，亚急性血栓形成为0. 59%，晚期血栓形成者0. 15%，糖尿病与非糖尿病患者比较，总的血栓发生率分别为1. 42%与0. 71%，糖尿病时明显增加。SES及PES两种药物洗脱支架与BMS比较，术后9个月血栓发生率增高，但两种药物洗脱支架间的单中心试验及荟萃分析资料结果表明，Cypher支架（西罗莫司洗脱支架，强生公司）的血栓形成发生率为0. 57%，TAXUS支架为0. 58%，两者间差异无显著性。引起晚期血栓形成的可能机制是多因素的，目前认为，原因是对支架所携带的多聚体（polymer）的过敏，引起的局部内膜修复过程延迟，开口或分叉病变支架置入，支架贴壁不良，对阿司匹林及氯吡格雷的抵抗等因素。冠脉治疗相关指南建议：延长阿司匹林及氯吡格雷双抗血小板药物治疗最少1年。因非心脏病手术停用氯吡格雷后，患者出现支架内血栓形成的危险明显增加。一组观察性研究发现，提前停止抗血小板药物后29%的DES置入者出现支架内血栓形成，其中亚急性血栓形成（＜30天）的危险比为161，晚发血栓的危险比为57。引起支架内晚发血栓形成的危险因素包括：老年人、急性冠脉综合征、糖尿病、低左心室射血分数、心动过缓及肾衰竭者；冠脉内长支架、多处病变、支架重叠、开口及分叉病变、小血管病变及支架置入结果不满意也是血栓形成的危险因素。支架后血栓形成的临床表现取决于患者支架前的临床情况，即靶血管供血范围及其心肌对缺血的敏感度，可以表现为无症状或猝死。多数闭塞性血栓形成以急性ST段抬高型心肌梗死为其表现，可为致死性的，非闭塞性者常为不稳定型心绞痛。一旦怀疑有支架内血栓形成，应尽早行冠脉造影证实。造影证实的支架内血栓者，反复进行球囊扩张或支架置入可以解决多大多数患者的血栓，有时需要进行去栓术。
根据目前临床试验结果，对于合并糖尿病多支血管病变的冠心病患者的临床策略选择建议包括：左主干病变、弥漫性的三支病变、严重左心功能不全、病变特征不适合接受PCI时，应首先考虑采用CABG；两支血管病变及病变在不同部位者适宜PCI，有实现完全血运重建可能、既往有CABG术史、外科高危不适合手术时，可以首先考虑行PCI治疗。在实施PCI的过程中注意口服足量的氯吡格雷进行有效的抗血小板治疗，尽量选用药物洗脱支架，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可以降低糖尿病患者外科手术后心脏事件，术后严格控制血糖、血脂、血压等危险因素，减缓冠状动脉粥样硬化斑块的发展，稳定已有的病变，甚至可以使冠脉斑块减小，从而达到降低再发心血管事件、改善预后的目的。