胰岛素的作用机制(糖尿病学 糖尿病的胰岛素治疗)
胰岛素的作用机制比较复杂,至少涉及胰岛素受体和受体后的信息传递。
胰岛素受体
胰岛素不直接进入组织细胞内,而是与组织中细胞膜上特异的受体结合,然后通过第二信使引起细胞内一系列变化。
胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白,含两个α亚基及两个β亚基。胰岛素受体的α及β亚单位都突出在细胞膜外层的表面,并都连接着复杂的碳水化合物支链,只有β亚单位的另一端伸入细胞膜内层的内部。α亚单位是与胰岛素结合的部位。β亚单位内含有特异的酪氨酸蛋白激酶,当胰岛素与受体结合后则发生酪氨酸自身磷酸化,产生“信号后”启动胰岛素的生物效应。胰岛素受体是胰岛素信号的传感装置,可在细胞内和细胞膜循环。平时大约有10%的受体位于细胞内,当与胰岛素接触6分钟后细胞内受体即增加到30%。理论上每个胰岛素受体能结合两个胰岛素分子,但当一个α亚基结合后,另一个α亚基与胰岛素的亲和力下降约100倍。受体与胰岛素结合后移入细胞内并在溶酶体分离,受体分离后有一部分再循环至细胞膜。当细胞膜上受体被占据5%~35%时,就可产生最大的生物效应。其余的“闲置”受体越多,对胰岛素越敏感。脂肪细胞闲置的受体多达90%~95%,而肝细胞仅有65%。
受体后的胰岛素信息传递
从胰岛素与靶细胞上特异受体结合到胰岛素发挥生物作用的过程相当复杂。胰岛素在细胞水平的作用大致可分为三个阶段:首先启动受体TK被激活,这还涉及受体分子本身、受体底物和与底物相互作用的一些分子;接着是以MAP(有丝分裂相关蛋白)酶为中心的丝氨酸磷酸化和脱磷酸化;最后是胰岛素的生物学效应的体现。胰岛素作用过程还包括葡萄糖转运蛋白(GLUT)从细胞内池转位到浆膜以及涉及糖原和脂类合成的一些酶和胰岛素作用于基因表达和细胞生长的一些蛋白质。此外,胰岛素受体底物-1(IRS-1)是胰岛素和IGF-1受体的特异底物,胰岛素结合到细胞表面受体导致IRS-1磷酸化,然后在胰岛素作用串联过程中为反应所涉及的各种蛋白质提供信号。所以,IRS-1可视为细胞内配体或载体蛋白而传递胰岛素的信息。