迟发性皮肤卟啉病(皮肤病学 代谢障碍性皮肤病)

迟发性皮肤卟啉病（Porphyria Cutanea Tarda、简称PCT），同义名有慢性血卟啉病、症状性皮肤卟啉病、获得性卟啉病、素质性或特异体质性卟啉病、化学性卟啉病、斑图（Bantu）卟啉病和症状性迟发性皮肤卟啉病等，是由于尿卟啉增多而产生的最常见的一种皮肤型卟啉病。光敏性皮疹和皮肤脆性增加是本病的主要特点。

病因及发病机制

PCT是因尿卟啉原脱羧酶（UROD）先天性或获得性缺乏或活性下降，使尿卟啉和其他高羧基化卟啉积聚而产生的一种皮肤型卟啉症。根据导致UROD缺乏或活性下降原因的不同，PCT分为三型。Ⅰ型（获得型或散发型）：该型为后天获得，非家族性，散发，75％的患者属此型，由于某些获得性抑制因素，使肝细胞内的UROD缺乏或活性下降（病情缓解后，酶活性可恢复正常），但其他组织中的酶活性正常。Ⅱ型（家族型）：约占PCT的25％，属常染色体显性遗传，由于外显率低，仅有7％的患者有家族史，系UROD基因突变所致。酶异常存在于所有组织细胞中（包括肝脏），发病时的酶浓度和活性下降50％～75％以上。未患病的家族成员也可有酶异常。Ⅲ型（中毒型）：少见。酶缺乏仅限于肝脏，与急性或慢性接触肝毒性物质有关，尤其是多卤碳氢化合物如六氯苯、二恶英等，这些化合物能抑制酶活性而引起PCT。

UROD抑制剂来源于肝脏。在肝脏，在铁和细胞色素P4501A2作用下，酶抑制剂前体被活性氧氧化成酶抑制剂，后者与酶的催化部位结合，导致酶活性下降，尿卟啉增多，增多的尿卟啉从血浆渗入周围组织，引起曝光处的真皮上层产生光毒反应，导致浅层真皮细胞溶解，形成膜性空疱，进而扩大产生基底膜下大疱。

许多因素可促发PCT，目前认为与PCT发病有关的危险因素有：

1. 肝铁负荷过多：PCT患者多有肝铁负荷过多，其可能原因有血色病，化学性、病毒性肝损伤，血红蛋白沉积病等。在美国和北欧，约20％的PCT患者有遗传性血色病。
2. 病毒感染：尤其是丙肝病毒感染，在PCT患者中的感染率：南欧为70％～90％、美国为60％、北欧为7％～12％。少数为甲肝病毒和乙肝病毒感染。伴HIV感染的亦不在少数，艾滋病患者可有轻度卟啉异常，但水平较低，不足以发病。已报道1例HIV和丙肝病毒感染的患者在有效的抗HIV治疗后PCT好转。
3. 酒精：PCT患者多有酗酒史，日消耗酒精40g的患者占30％～90％，患肝硬化的酗酒者中有2％发生PCT。
4. 雌激素：1/4多的女性患者发病与口服避孕药或雌激素替代治疗有关，停药后可使病缓解。雌激素治疗前列腺癌可促使男性发生PCT。
5. 结缔组织病：多见于红斑狼疮（系统性或皮肤型），其次为皮肌炎。
6. 与PCT有关的其他疾病：肾衰竭行血液透析、非胰岛素依赖性糖尿病、恶性血液病、地中海贫血等。

临床症状

多见于20～60岁的成人，儿童也可发生，男性多于女性，由于女性饮酒和口服避孕药增多，目前两性患病已接近。春夏加重，秋冬缓解。皮疹为轻到中度的光敏性皮疹，发生在暴露于日光中的部位，特别是手背、前臂、面、耳、头皮脱发区、项背、上胸、小腿、足背等处，女性则常发生在小腿和足背。主要是无红晕的水疱和大疱，直径可达2～3cm，圆形或不规则性，疱液清或呈血性，疱壁破后形成糜烂、结痂或浅溃疡，愈后留瘢痕、粟丘疹、色素沉着或色素减退。粟丘疹多见于手和手指，为直径1～5mm大的球状丘疹，珍珠白至黄色，见于所有有皮肤光敏的肝卟啉病（PCT和VP）患者。受累部位的皮肤脆性增加，尤其是手和腕部，轻微外伤即可引起多发性无痛性红色糜烂。Dean征阳性（用指甲可刮去受累部位的皮肤）。约10％的患者的皮肤可发生硬皮病样损害，主要在颈后、耳前、胸部、手指和头皮，偶见于非暴露部位，表现为散在的蜡黄色至白色硬斑块，临床和组织病理均与硬皮病相似，但也有伴发真正硬皮病的报道。有时面中部特别是眶周可出现皮肌炎样粉红色或紫罗兰色斑。约1/3患者有面部多毛（一个有诊断价值的征象），女性更为明显，男性可发现刮胡子困难和胡须生长模式改变，多发生在两颊、颞部、眶周和两眼间的额部，重者偶尔累及躯干及四肢，毛发可持续生长，增粗，色加深。某些儿童患者可出现严重多毛，如六氯苯中毒的儿童可因广泛多毛而呈“猴样”。头皮的皮疹可发生瘢痕性脱发。其他皮肤异常有甲剥离、皮肤营养不良性钙沉着、难愈的溃疡等，少数患者可因瘢痕和畸形而毁容。自觉症状有瘙痒或灼热感。

面颈部皮肤增厚，缺乏弹性，于皱襞松弛部呈袋状下垂，并有光滑柔软的肤色结节，尚可扪及数十个菜子到核桃大小囊肿，略高于皮面，淡红或黑色

双手背可见到黄豆大小外形不规则的水疱，疱壁较紧，疱液清，尤以拇指、示指侧面及指关节伸侧为多。手背部可见散在分布的粟丘疹及浅瘢痕

眼病变有白内障、巩膜溃疡等。尿呈暗红色。患者常有肝病和饮酒史。15％～20％的患者伴有糖尿病。

实验室检查

尿中卟啉明显增多，主要是Ⅰ型，也见于Ⅲ型，24小时尿中卟啉量达300μg至数千微克，且主要是尿卟啉和一些七羧化卟啉及少许粪卟啉，有时还有六羧化卟啉和五羧化卟啉。将尿样标本置于Wood灯下，会出现特征性的珊瑚色或粉红色荧光（具有诊断价值）。由于少数VP患者的尿液含有与PCT相同的卟啉，故仅检测尿中卟啉还不足以诊断PCT。这时可测量尿中尿卟啉与粪卟啉的比率，PCT患者的比率为3:1～5:1，而VP患者是粪卟啉多于尿卟啉，据此可区分两病。血浆荧光谱的峰值在615～620nm处。粪便中异构粪卟啉增多。

其他异常可有血清铁增多（＞28.64μmol/L），转铁蛋白饱和度升高（＞55％），肝功能和糖耐量曲线异常等。

诊断及鉴别

根据临床表现如光敏性皮疹、面部多毛、尿中尿卟啉增多及尿卟啉和粪卟啉比值可作出诊断。但需与其他类型的卟啉病和假性卟啉病鉴别。

1. 变异性卟啉病：光敏性皮疹与PCT类似，患者有胃肠道和神经系统的症状，尿中粪卟啉多于尿卟啉。
2. 肝性红细胞生成性卟啉病：主要是与Ⅱ型PCT鉴别，临床表现与PCT相似，但HEP患者红细胞内的锌原卟啉升高，红细胞、肝脏和体外培养的皮肤成纤维细胞中UR0D的活性（正常值的1％～3％）低于Ⅱ型PCT（约50％）。
3. 遗传性粪卟啉病：除光敏性皮疹外，患者尚有胃肠道和神经系统的症状，尿中粪卟啉多于尿卟啉。
4. 假性卟啉病：有光敏性皮疹和表皮下水疱，但血和尿中卟啉正常。

预防及治疗

首先是消除一切可能的诱因如停用雌激素、补铁剂以及其他可加重病情的药物，忌酒；做好物理性保护如外涂含二氧化钛或氧化锌的防光剂，外出带帽子和手套；汽车和家中的窗玻璃贴滤膜以阻止UYA的射入。

放血疗法可减少肝脏的铁含量，使被铁抑制的UR0D活性恢复，每1～2周放血1次，每次450～500mL，直到血红蛋白降至100～110g/L以下，血清铁低于50～60μg/L。一般放血4～6次可使病情缓解。放血治疗时应监测血红蛋白、红细胞压积和血清铁浓度，避免发生贫血和铁缺乏。卟啉下降后，病情逐渐好转，水疱消失需2～3个月，皮肤脆性在6～9个月恢复，多毛和硬皮病样损害消退较慢，需数年。血卟啉正常后（约需13个月）停止治疗，复发时可再行放血治疗。

氯喹和羟氯喹有较好疗效，它能与卟啉形成络合物，促使卟啉从胆汁排出，同时氯喹能增加细胞膜对卟啉的渗透性，抑制δ-氨基酮戊酸的合成，降低肝脏和组织中的卟啉浓度。用法是氯喹每周2次，每次0.125mg或0.25mg，约半年后可使临床症状缓解，6～12个月后血卟啉正常，此时可停止治疗。羟氯喹为每周2次，每次200mg，但缓解期较氯喹短。

其他疗法有铁螯合剂，如去铁胺（desferrioxamine）能螯合肝脏中的铁，其疗效优于静脉放血。红细胞生成素（erythropoietin）能促使铁合成血红蛋白，主要用于肾衰竭伴贫血不能做放血治疗的患者，也可与放血疗法联合使用。若合并丙型肝炎，可选用干扰素α。

放血疗法的缓解期约2.5年（从最后一次放血治疗算起），小剂量氯喹的缓解期一般为17～24个月。