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维A酸类药物对皮肤的影响研究(皮肤病学 皮肤病治疗学)

导语:维A酸类药物对皮肤的影响研究属于皮肤病学下的皮肤病治疗学分支内容。本篇围绕皮肤病学 维A酸类药物对皮肤的影响研究主题,主要讲述维A酸等方面医学知识。

维A酸类药的分类

第一代维A酸类药物即为天然存在的维A酸类药,为非芳香类,包括视黄醇、视黄醛、全反一维A酸、9顺一维A酸、13-顺-维A酸、维胺酯等。第二代维A酸类药由人工合成,为单芳香类,现主要用于治疗角化异常性皮肤病,其治疗指数较第一代维A酸类药明显提高,包括阿维A酯、阿维A等。第三代维A酸类药为多芳香类,使其具有受体的选择性,药物作用的针对性提高,同时减少了不良反应,包括多芳香维A酸:芳香维A酸乙酯、他扎罗汀( tazarotene)、阿达帕林(adapalene)、贝扎罗汀(bexarotene)等。常用维A酸类药物种类见下表。

维A酸的药代动力学

常用维A酸类药物体内药代动力学特点见下表:

药名 类别 峰浓度 生物利用度 半衰期 代谢器官 排除
全反-维A酸 第一代 1-2小时 - 48分钟 肝脏 胆汁,尿液
异维A酸 第一代 3小时 25% 20小时 肝脏 胆汁,尿液
依曲替酯 第二代 4小时 44% 120日 肝脏 胆汁,尿液
依曲替酸 第二代 4小时 60% 2日 肝脏 胆汁,尿液
贝扎罗汀 第三代 2小时 无数据 7小时 肝脏 胆汁

阿维A的酯化/反向代谢:阿维A的清除半衰期短,从理论推断:更适用于育龄期的妇女,其需要避孕的时间较服用阿维A酯者短。但事实并非如此,研究发现,在人体中,部分阿维A可转化为阿维A酯,随后,在动物实验、细胞培养、体外实验中也证实了这一事实,并且明确了酒精在阿维A酯化成为阿维A酯的过程中发挥了重要的作用,但酒精并非发生这一转化的必要因素。因此,在欧洲服用阿维A的避孕期已从2个月延长到了2年,在美国停用阿维A 3年后才能怀孕。

系统运用维A酸类药在皮肤中的转运和代谢:异维A酸在表皮中的浓度很低,在血清、皮下脂肪组织中也未进一步的聚集。停药后2-4周,在血清和皮肤中已检测不到该药。有研究发现,一些服用异维A酸的患者,皮肤中的维生素A的水平增加了50%,同时二氢维生素A的水平降低了约80%,提示异维A酸似乎干扰了皮肤中内源性维生素A的代谢。

服用阿维A酯不久,在表皮中就可检测到阿维A酯的存在。7—10天后,在皮肤中达到稳态血药浓度。在银屑病患者的皮损区、非皮损区、血浆中,其药物浓度相似。阿维A、阿维A酯对皮肤中的内源性维生素A的代谢过程基本无影响。停药后数天,皮肤中阿维A酯的浓度很快下降,同时,与维A酸类药物相关的皮肤、黏膜的不良反应也消失了。阿维A酯易在皮下脂肪组织中贮存,其贮存的浓度相当于皮肤中的20-30倍。

药物的禁忌证和药物间的相互作用

绝对禁忌证:妊娠、哺乳期、严重的肝肾功能损害。 相对禁忌证:高脂血症、糖尿病、严重的骨质疏松。 与维生素A合用可增加药物的毒性,与四环素(强力霉素)合用有发生假脑瘤的危险,与大剂量的阿司匹林合用有导致黏膜损害的潜在危险性。故维A酸类药应避免与上述几种药物合用。维A酸类药用于育龄期妇女时,在治疗前及治疗的过程中应行妊娠试验,排除妊娠的可能。维A酸类药不影响口服避孕药的疗效,可同时服用。维A酸类药经肝脏的P-450 3A4催化,故与一些药物之间存在相互作用。大环内酯类、毗咯等是CYP3A4酶抑制剂,可升高维A酸的血药浓度,增加维A酸的潜在毒性。抗结核药物,如利福平和抗惊厥药物,如苯巴比妥、酰胺咪嗪、苯妥英等可诱导CYP3A4酶的活性,使维A酸药的血药浓度降低。维A酸类药通过竞争CYP3A4酶,升高环孢素在血液中的浓度,增加其毒性。另外维A酸类药和MTX合用时,可增加肝脏的毒性;酒精可使阿维A转化为阿维A酯,使药物在体内的停留时间延长。

贝扎罗汀和吉非贝齐合用会增加贝扎罗汀的血药浓度和毒性。这是由于吉非贝齐抑制CYP4503A4活性。有时糖尿病患者使用维A酸药物后,血糖变得很难控制,其机制不清。另外,阿维A还可降低黄体酮的避孕效果。

维A酸类药发挥作用的分子机制

维A酸基因表达的调控

细胞内维A酸结合蛋白(CRABP)和维A酸核受体的发现,使人们对维A酸的生物活性有了较好的认识,并且有利于发现维A酸类药与体内相关的激素信号传导分子的相互作用。

at-RA进入细胞后,由CRABP介导,进入细胞核中,与维A酸受体结合。在皮肤中主要是CRABPⅡ发挥作用,也有少量的CRABP Ⅰ存在于皮肤中。外用at-RA后,皮肤局部的CRABPⅡ水平增加,故CRABPⅡ被看作皮肤中维A酸类药物发挥作用的早期标志,另外,它还可调控维A酸类药的生物利用度。

维A酸类药只有与维A酸受体结合后,才能发挥作用。维A酸受体属于细胞核受体超家族成员之一,此家族还包括糖皮质激素受体、维生素D受体、甲状腺素受体等。维A酸受体分为两个亚型,维A酸受体(retinoid acid receptor,RAR)和维A酸X受体(retinoid X receptor,RXR),在每一个亚型中又分别有3个次亚型(α、β、γ。维A酸受体在皮肤中的分布呈组织特异性,在皮肤中,含量最丰富的是RAR一γ和RXRα受体。维A酸受体一般需形成异二聚体(RAR/RXR)的形式发挥作用,在皮肤中维A酸受体发挥作用的主要是RAR γ/RXRα异二聚体形式。需注意的是RXR不仅与RAR结合为二聚体形式发挥作用,它还与其他的核受体结合(如维生素D受体)为异二聚体形式而发挥作用,故RXR在核受体中可能起中介的作用,它的存在使核受体超家族的配体成员之间有协调作用。

维A酸类药与其受体结合形成异二聚体形式后,即受体与维A酸反应元件相互作用,从而使特定的基因得到有效的转录,发挥生物效应。

维A酸受体在染色体上已定位,RARγ在12q13,RXRα在9q34.3上。9-顺维A酸既可与RAR结合,也可与RXR结合;at-RA只能与RAR结合;13-顺维A酸与RAR有低亲和力;阿维A不与RAR结合,但可活化该受体;常用的维A酸对维A酸受体亚型结合力的情况见下表。

药物名称 RAR RXR 备注
α β γ α β γ
全反式维A酸 + + + - - - RAR-β>-γ>>-α RXR-β,-γ>-α
9-顺维A酸 + + + + + + RXR>RAR
13-顺维A酸 - - - - - - 对任何维A酸核受体都没有明显的亲合力
依曲替酸 - - - - - - 与RAR有微弱的相互作用
贝扎罗汀 - - - + + + RXR-α,β,γ
阿达帕林 - + + - - - RAR-β,γ>-α不与CRABPs结合
他扎罗汀 - + + - - - RAR-β,γ>-α不与RXR结合

维A酸受体与转录因子

维A酸受体与抗活化因子蛋白-1 (AP-1):AP-1由c-jun同二聚体或cjun/c-fos异二聚体组成,维A酸抑制细胞的增殖、影响细胞分化的作用,与维A酸通过RAR抑制原癌基因cjun/c-fos,即AP-1引起的基因转录有关,维A酸可能通过RAR与组成AP-1的cjun/c-fos结合,相互作用形成无活性的复合物,或者通过RAR与AP-1竞争共同的活化因子,抑制AP-1与某些基因中的AP-1位点结合,从而抑制相关基因的表达。

如果过度表达AP-1,可拮抗维A酸的作用,AP-1还可抑制RAR-RXR与DNA的结合。可见,AP-1与RAR相互作用,只有两者保持平衡才能维持细胞的正常生长。

维A酸受体与核因子一白介素6:核因子-白介素6( NF-IL-6)属于转录因子bzip家族,是—个与炎症、增殖有关的细胞因子,可通过活化启动区而诱导移动抑制因子相关蛋白-8(MRP-8)、白介素6(IL-6)的基因表达。MRP-8、IL-6的启动区具有NF-IL-6结合位点,RAR以依赖配体的形式可通过抑制NF-IL-6活性而抑制MRP-8、IL-6在皮肤中的表达,发挥抗炎、抗增殖的作用。RAR的抗NF-IL-6区,像AP-I区一样,由C区和E区组成。

维A酸与其他核受体

RXR不仅与RAR形成异二聚体,还与VDR、甲状腺素T3受体、孤儿受体等其他的核受体形成异二聚体,激活相应的信号传导,成为激素信号传导的交叉作用点。RARs与其他核受体竞争RXR形成异二聚体,竞争力取决于各自的表达水平和与RXR的亲和力。 外用维A酸诱导的局部刺激性与RXR的关系不大,与RAR高度相关。其中皮肤刺激性与RARβ、RAR一γ的亲和力有关,主要由RARγ介导维A酸所诱导的刺激性,即皮肤局部外用维A酸所诱导的效应与刺激性主要由RARγ来介导。

总之,维A酸通过RAR可调控多种基因,影响多种蛋白质的合成,如RARβ、CRABP、CRBP、角蛋白、原癌基因、转录因子及其他核因子,生长因子及生长因子受体与一些酶的基因等。在皮肤的生长、发生、分化中发挥重要的作用。

维A酸类药发挥作用的细胞机制

对细胞增殖的影响:维A酸类药对上皮细胞的增殖过程具有双向的调节作用,它使正常上皮细胞的有丝分裂周期缩短,从而使上皮组织增殖;但对于过度增殖的上皮组织,如在银屑病中,维A酸类药抑制其增殖,使其正常化。在体外试验中,根据不同的培养条件、维A酸类药可抑制或刺激上皮细胞的增殖。维A酸类药促进上皮细胞的增殖与诱导cAMP、PKC、TGF-α的表达有关,维A酸抑制上皮细胞的增殖与抑制TGF-β和EGF受体结合有关。at-RA影响EGF受体与配体的结合力,这个功能主要由RARγ受体调节。

对细胞分化的影响:维A酸类药对上皮组织的分化功能亦有双向调节的作用,它可使正常的上皮细胞向化生、黏膜样上皮的方向分化,如张力细丝减小、角质层细胞的黏着力减少、上皮的屏障功能受损等。相比较而言,在银屑病患者中维A酸类药可促进表皮的终末分化过程。在体外实验中,代表正常细胞终末分化的指标,如兜甲蛋白(loricin)、谷氨酰胺转移酶、外皮蛋白(involucrin)、中间丝相关蛋白(filaggrin)角蛋白1(K1)、角蛋白10(K10)均可被at-RA下调,并且呈剂量依赖性。同时代表黏膜特点的角蛋白19(K19)、角蛋白13(K13)可在at-RA的存在下诱导产生。而在由于维生素A过少,导致的表皮增殖过度的体外培养模型中,维A酸类药可使其角化和分化的过程正常化。

抗痤疮和皮脂分泌的作用:维A酸类药对皮脂腺影响的确切的作用机制不清楚,在体外异维A酸抑制皮脂腺增生的作用呈剂量和时间的依赖性,维A酸类药显著减少培养脂肪细胞中的甘油三酯、蜡酯、游离脂肪酸的合成。角鲨烯的含量不变,胆固醇的合成轻度增加。

当服用异维A酸40 mg,每日2次时,即可缩小皮脂腺的体积,使皮脂腺不能分化为成熟的皮脂腺,从而使皮脂的生成减少70% -90%,停药后1个月内,皮脂的产量有回升。

皮脂代谢的调节需要睾酮转化为它的活性形式5α-二氢睾酮(DHT).此步骤需在5α-还原酶的作用下进行。异维A酸可使DHT的生成量减少80%,并且可抑制雄激素受体的结合力,这些数据表明,皮肤中的DHT和雄激素受体在痤疮患者体内均对异维A酸敏感。

和异维A酸比较,其他的第一代维A酸类药,如at-RA,9-顺RA的抑制皮脂分泌的能力小得多,第二代和第三代维A酸类药不降低或轻度降低皮脂的产量。

痤疮的形成过程包含了毛囊口的异常角化、粉刺的形成、炎症的产生。维A酸使异常角化的毛囊口正常化,减少毛囊口的阻塞,随着皮脂的减少,痤疮丙酸杆菌的数量也减少了,抑制中性粒细胞的趋化也在痤疮治疗中发挥了重要的作用。

对抗光老化的作用:at-RA和异维A酸可抑制胶原酶的活性,使胶原纤维的降解减少,同时,这两种药物可刺激光老化皮肤中真皮细胞合成胶原纤维(Ⅰ、Ⅲ),at-RA还可刺激真皮的锚纤维(Ⅶ)的合成。

对黑素形成的影响:维A酸类药对黑素细胞的影响也具有两面性,一方面,维A酸类药可活化酪氨酸酶的活性,加速黑素的合成,尤其是在有UV照射的情况下;另一方面,它又可抑制黑素小体由黑素细胞中向角质形成细胞中移入,从而减少表皮中的色素。

对免疫系统的调节作用:维A酸类药在细胞和体液免疫中,有多重的作用。它可促进朗格汉斯细胞的抗原提呈功能、诱导角质形成细胞表达ICAM-1,从而发挥免疫的调节作用。14-羟一反视黄醇(14-hydroxy-retro-retinol)是一种天然的维A酸类药,它是淋巴母细胞的一种必要的生长因子。维A酸类药可增强T辅助细胞的功能,诱导抗体的产生,但不诱导杀伤T细胞的作用。另一方面,在体外的试验中,维A酸类药抑制表皮细胞的抗原提呈功能,减弱角质形成细胞与淋巴细胞的免疫反应的强度。在经过UV照射的人类的表皮中,朗格汉斯细胞的数量减少,外用at-RA可抑制此反应的发生强度。在系统运用阿维A酯治疗银屑病的过程中,在皮肤中朗格汉斯细胞的分布趋于正常化,推测可能是维A酸类药对免疫系统的直接的调节作用。

在体外试验中,发现维A酸类药可使T细胞和天然杀伤细胞表面的抗原的表达水平升高。在分子水平的研究中发现视黄醇和at-RA影响鸡淋巴细胞核中的RARα的表达水平。提示维A酸可能是通过调节RARα的表达水平来影响抗原特异性T淋巴细胞增殖反应。

维A酸类药也具有抗炎作用,已有研究证实维A酸类药物系统运用或外用治疗银屑病时,均可减少中性粒细胞从真皮向表皮的移入。外用异维A酸类药物抑制白三烯B4诱导的中性粒细胞趋化的作用较at-RA和多芳RA( arotinoids)强。at-RA和异维A酸可抑制人角质形成细胞产生一氧化氮(NO)和TNF-α,减少可诱导的NO mRNA的表达水平。

 对血管内皮的影响:维A酸类药对内皮细胞也有影响,维A酸类药可能具有诱导血管生成,增加血液流量的作用。相反,在体外的研究中发现,异维A酸、阿维A酯、阿维A抑制微小血管内皮细胞增殖,但不影响内皮细胞表达HLA-DR、ICAM-1。

抗肿瘤的作用:维A酸类药具有抗肿瘤的作用,at-RA治疗急性早幼粒白细胞白血病的机制与该药物能够改变基因的表达有关。另外维A酸类抑癌机制中可能主要有以下几点:①抑制脱羟酶的活性;②抑制细胞色素P4501A1的表达;③与维A酸类药抑制AP-1的途径有关。

维A酸临床应用

FDA许可的临床适应证

银屑病

治疗银屑病中选择的维A酸类药物为阿维A,在掌跖脓疱型银屑病和泛发性脓疱型银屑病的治疗中,阿维A属于一线治疗药物。在全身或局限性脓疱型银屑病和红皮病性银屑病中,阿维A单独使用较其他许多种治疗方法疗效佳。对于斑块型银屑病,治疗效果存在个体差异,30%皮损完全消退,病情显著缓解见于50%患者中,根据药物使用剂量的不同,PASI可下降60%-70%,约20%患者使用该药品无效。

患者停药的主要原因为红斑加重和皮损增多,一般发生于治疗后最初几天中[0.5-1 mg/( kg.d)],为了避免这种情况发生可以从小剂量开始使用,逐渐过渡至治疗剂量。为了比较各种不同剂量阿维A(10~75 mg/d)治疗银屑病的效果,行随机、双盲安慰剂对照,用药8周后,阿维A25 mg/d,50 mg/d,75 mg/d均优于安慰剂组,而阿维A10 mg/d与安慰剂组的疗效无显著性差异。

在治疗银屑病中,阿维A常和其他多种治疗方法联合,如外用糖皮质激素,外用维生素D衍生物,蒽林或联合PUVA.UVB治疗等。

治疗斑块型银屑病中,阿维A常与PUVA联合,称为Re-PUVA,一般采用阿维A口服14天,然后联用PUVA,两种治疗有相加作用。多次研究证实联合治疗较单用疗效好,病情缓解时所需UVA剂量减少,这样也减少了治疗的不良反应(42%左右)。同样阿维A和UVA或窄波UVB治疗银屑病也是有效的。

银屑病在HIV携带者中发病同正常人群一样,只是病情更严重,故在治疗上是一种挑战。对于这些患者,外用治疗常不足以控制病情,一些有免疫抑制作用的药物如糖皮质激素、MTX、环孢素是禁忌使用的。对于这类患者,阿维A是首选的治疗药物。有报道,11例HIV携带银屑病患者用阿维A治疗20周,6例患者(540-/0)达到了很好的疗效,患者的皮肤和关节症状都得到控制,最佳的剂量为75 mg/d,药物的不良反应在这些患者中是可以耐受的,阿维A没有影响这类患者的免疫状态。

阿维A和非甾体抗炎药(如布洛芬)合用,治疗关节病型银屑病,有报道有效,但阿维A对关节病型银屑病的疗效不如甲氨喋呤(MTX)和环孢素(CYA)。

儿童银屑病患者使用RA类药需慎重,只在病情很重且反复发作时才用,可联合蒽林、浴疗等治疗方法,注意不能与PUVA合用。需观察药物对骨骼系统的影响。

芳香维A酸乙酯(arotinoid ethyl ester)的药物动力学特征与阿维A相似,它可用于治疗对阿维A抵抗的严重的患者,包括寻常银屑病和关节型银屑病,用很小的剂量(0.05-0.1 mg/d)即可产生疗效。虽然此药的不良反应和致畸性与第二代RA类药物无区别,但它强大的抗角化功能是它的独特优势。

痤疮

异维A酸是治疗痤疮有效的药物,它从痤疮发病的四个环节发挥作用,阻止了痤疮皮损的形成:

  1. 抑制皮脂腺分泌;
  2. 抑制痤疮杆菌的生长;
  3. 抑制皮脂腺增生;
  4. 抗炎作用。

异维A酸与维A酸受体无亲和力,其发挥作用的确切机制不是十分清楚,异维A酸的抗痤疮作用可能与它或它的代谢物具有抑制皮脂腺的增生和分化有关。减少皮脂腺体积,减少皮肤的双氢睾酮,下调皮肤雄激素受体有关。其他的机制还有使毛囊角化减轻、抗菌作用、抗炎作用等。在20世纪80年代,异维A酸只用于严重的结节囊肿性痤疮中,现在异维A酸也用于一些不很严重的痤疮中,这些患者常常对常规治疗不敏感,特别是一些长期用抗生素的患者,痤疮杆菌已对多种药物(如红霉素、四环素)产生了耐药性。另外也可用于一些易于产生瘢痕的痤疮患者的治疗中。

开始用异维A酸治疗痤疮时,所采用的剂量偏大,为1 mg/( kg.d),但大多数患者由于药物不良反应而依从性差。后来发现0.5 mg/( kg.d)也可以得到相似的治疗效果,为了达到合适的累积量,可以将药物使用时间延长。异维A酸的累积剂量的计算方法为服用药物的总量除以患者体重(mg/kg),一般来说,当累积剂量达到120 mg/kg时,病情不易反复。服用的最大累积量一般不超过150 mg/kg。由于药物在体内有一段滞留时间,故停药后一些患者的病情仍在继续好转,所以维持治疗不必要一直到所有皮损消退。大约1/3患者需要再次治疗(由于病情持续存在或再发)。对异维A酸抵抗的两种情况为闭合性粉刺和小囊肿性痤疮。在治疗开始的1~2周,一些患者的皮损会加重,有些囊肿性痤疮会变为化脓性肉芽肿样皮损。这是由于服用异维A酸后皮肤的正常屏障功能受到破坏,金黄色葡萄球菌的定植数量增多造成的。若女性对异维A酸治疗抵抗或反复发作应注意观察患者是否有多毛,月经周期是否正常,检查卵巢和肾上腺功能。肾上腺功能异常或5α-还原酶高表达水平都可以导致这种情况发生。

异维A酸对于化脓性汗腺炎的治疗效果是有限的。对于间擦部位皮损,外科治疗是首选的。在治疗前和治疗后合用异维A酸治疗对疾病是有益的。 异维A酸对于化脓性汗腺炎的治疗效果是有限的。对于间擦部位皮损,外科治疗是首选的。在治疗前和治疗后合用异维A酸治疗对疾病是有益的。 维胺酯可用于痤疮,用量为1~2 mg/(kg.d),由于其价格便宜,且不良反应少,治疗亦有效,受到患者和医生的认可。

皮肤T细胞的淋巴瘤

有三种RA类药可治疗蕈样肉芽肿(MF),它们是异维A酸、阿维A(阿维A酯)、贝扎罗汀这三种药物,分别属于第一代、第二代、第三代RA,其中贝扎罗汀是受体选择性的RA类药,选择性地与RXR受体结合,被FDA认可用于治疗MF。RA类药主要用于红斑期、斑块期MF患者。

异维A酸治疗MF的用量为1.0~1.5 mg/( kg.d),有效率为40%-50%。起效时间为4周左右。阿维A的用量为1.0 mg/( kg.d),可和PUVA联合使用,疗效较单用效果好。另外,有报道阿维A或阿维A酯[1.0 mg/(kg.d)]联合电子束照射(35Gy),成功地治疗了MF、Sezary综合征的患者,但却不能改变MF的总病程。也有关于维A酸类药联合化疗治疗肿瘤期MF时具有协同作用的报道。最近,有学者将阿维A或异维A酸与IFNα-2a、IFNα -2b合用,发现RA类药与IFNα-2b联合使用效果好,异维A酸合用IFNα-2b时,其皮损消退率为57%,阿维A酯合用IFNα-2b时,其皮损的消退率为77%。RA类药可上调IFN受体的表达水平,同时IFN也可上调维A酸受体的表达水平,故这两种药物具有协同作用。

口服和外用贝扎罗汀都可以用于CTCL的治疗中,外用贝扎罗汀还可用于治疗Kaposi肉瘤。在CTCL病情的早期(IA—ⅡA)或(ⅡB-ⅣB)贝扎罗汀单用有效率为50%-60%。治疗剂量为300 mg/m2或稍高于此剂量,大部分患者于2月内起效。1999年12月美国FDA许可口服贝扎罗汀用于对至少一种系统治疗抵抗的CTCL患者。2000年6月又将贝扎罗汀凝胶用于早期CTCL患者的治疗中。口服给药的推荐的起始剂量为300 mg/(m2.d),餐后顿服。由于其不良反应,药物剂量可减少至100或200 mg/( m2.d)或暂时停用。如果治疗8周后,病情未控制,剂量可以升高到400 mg/(m2.d)。这时要仔细检测其药物不良反应。

FDA未许可的临床适用证

由于维A酸类药物具有多种作用,并且在皮肤组织中均含有其受体,故维A酸类药物可用于多种皮肤病治疗中。

鱼鳞病:在不同类型的鱼鳞病中,阿维A治疗非大疱性先天性鱼鳞病(如红皮病性鱼鳞病和非红皮病板层样鱼鳞病)效果最好,在阿维A治疗大疱性鱼鳞病样红皮病时会使病情暂时加重,使用时需从小量开始,对于不很严重的鱼鳞病患者不主张系统使用维A酸类药物治疗。

毛囊角化病:严重毛囊角化病是维A酸类药物的适应证。可选择异维A酸、维胺脂、阿维A等药物。治疗时应从小剂量开始,10 mg/d阿维A可预防疾病加重,一般用20 mg/d就可达到满意的疗效。

毛发红糠疹:早期使用维A酸类药物治疗毛发红糠疹有效,合用MTX效果更佳。阿维A在治疗成人型毛发红糠疹中疗效优于异维A酸。

皮脂腺和汗腺相关皮肤病

  1. 脂溢性皮炎:异维A酸可用于治疗严重的脂溢性皮炎患者。0.1mg/(kg.d)的异维A酸使用4周后,可抑制皮脂生成总量的75%,用至0.3-0.5 mg/( kg.d)4周后,可抑制皮脂生成量的90%。临床中,一般用0.1-0.3 mg/( kg.d)或5-10 mg/d来治疗该病,用药4周内即可得到明显的疗效。维胺酯25-50 mg/d也可明显抑制皮脂腺的分泌。
  2. 酒渣鼻:据报道,异维A酸对于斑丘疹型者疗效好,而对于毛细血管扩张型者效果不佳。个案报道,异维A酸对于肉芽肿型酒渣鼻的疗效也好,用0.5-1 mg/(kg.d)治疗有2/3的患者有效,大部分患者在停药1年余时间内病情仍在继续好转,用药的持续时间与痤疮的治疗相似。异维A酸应用于对一般治疗效果不理想的患者。维胺酯2 mg/( kg.d)治疗酒渣鼻亦有效,其用药的持续时间与异维A酸相似。
  3. 化脓性汗腺炎和头皮穿掘性蜂窝织炎:化脓性汗腺炎不如痤疮和酒渣鼻对异维A酸的反应好,且用量大,1-2 mg/( kg.d),50%的患者在剂量为0.7-1.2 mg/(kg.d)时,病情可得到最大程度的改善,异维A酸对轻型的化脓性汗腺炎的疗效好。 少数无对照的临床观察显示,异维A酸对头皮穿掘性蜂窝织炎的疗效很好,剂量至少为1 mg/( kg.d),对于严重的病例用量可至2 mg/( kg.d)。

癌前病变和恶性皮肤损害:依曲替酯和阿维A治疗癌前皮肤疾患是有效的,包括HPV相关肿瘤和日光性角化病。在基底细胞痣综合征和色素性干皮病中,维A酸类药物可以有效地降低皮肤恶性肿瘤的发生。双盲对照研究显示,阿维A 30 mg/d服用6个月,可以预防肾移植患者中恶性皮肤损害的发生。

移植物抗宿主反应:在一项开放性研究中,依曲替酯治疗3个月后对异体骨髓移植患者发生的硬皮病样皮损有效。

硬化萎缩性苔藓:阿维A治疗严重硬化萎缩性苔藓是有效的,对于不能耐受局部治疗或对局部治疗抵抗的患者,可以间断系统使用维A酸类药物。

红斑狼疮:异维A酸和阿维A均可以用于治疗红斑狼疮,然而,停药后疾病常会突发。阿维A治疗慢性盘状红斑狼疮和亚急性皮肤红斑狼疮,与羟氯喹的治疗效果相当。

扁平苔藓:异维A酸和阿维A均可用于治疗扁平苔藓,一般用量为1 mg/( kg.d),4周内见效。若对其不良反应不能耐受,可用较小剂量,联合其他的治疗方法。维A酸类药可用于治疗全身泛发型扁平苔藓、肥大型扁平苔藓或口腔糜烂型扁平苔藓,维A酸类药可以单独或与糖皮质激素联合使用,维A酸类药与小剂量的糖皮质激素合用治疗全身泛发型扁平苔藓有效。维胺酯1~2 mg/(kg.d)也被用于扁平苔藓的治疗中。

维A酸类药还有报道治疗结节性痒疹、面部播散性粟粒性狼疮、结节病、硬皮病、环状肉芽肿、先天性厚甲、先天性外胚叶发育不良、皮肤淀粉样变、黑棘皮病、Grover病、肢端角化性弹力纤维病、副肿瘤性肢端角化症、Reiter病、穿通性毛囊炎、脂溢性角化、白色萎缩、融合性网状乳头瘤病、虫蚀样皮肤萎缩、进行性特发性皮肤萎缩、斑状萎缩、先天性大疱性表皮松解症、IgA天疱疮、慢性角化过度性湿疹等病的治疗。

不良反应

皮肤黏膜:唇炎是最常见的反应,也是药物发挥作用的标志。睑缘结膜炎、眼干、鼻干、口干均可发生。鼻干还可导致鼻黏膜出血。皮肤干燥会使皮肤瘙痒,脱屑,尤其是掌跖部位最为常见。阿维A尤其容易导致足跖、手掌、指端脱皮和出血。异维A酸由于减少角质层的厚度易导致皮肤光敏感。贝扎罗汀较其他的维A酸类药物较少导致皮肤黏膜的不良反应,一般表现为局限性或全身性剥脱性皮炎的表现。对于异位性皮炎的患者,使用维A酸类药物更可以使湿疹加重。

致畸性:异维A酸和阿维A均是强致畸剂。一些情况下,维A酸类药物可致流产或婴儿死亡。阿维A导致先天心脏畸形者少,而致肢端骨骼畸形者多见。 男性服用维A酸类药物,未发现其对精子的形态、活动能力有影响,但现在还不能确定存在于精液中的维A酸类药物是否对正常胚胎形成有影响。至今还无男性服用阿维A造成胚胎畸形的报道。由于资料有限,一般建议打算近期妊娠的男性禁止系统服用阿维A类药物。

骨骼和肌肉:骨骼和肌肉异常一般发生于长期、大剂量使用维A酸的患者中。骨质疏松报道多见于依曲替酯,但最近也有报道异维A酸也可导致骨质疏松。 口服依曲替酯或阿维A可以导致肌痛和肌痉挛,但异维A酸更易导致肌肉反应,尤易发生于较重体力活动的患者。有时伴有肌酸和磷酸肌酶水平升高。在用阿维A治疗中有导致肌张力增加和肌肉僵硬的报道。

中枢神经系统和精神病:发生率低,头痛、恶心、呕吐和视力下降,大多与假性脑瘤有关。当维A酸类药物与四环素、强力霉素和米诺霉素合用时,可能增加颅内压力,增加假脑瘤的发生率。有非对照研究发现异维A酸治疗痤疮时,可导致患者抑郁和自杀倾向等精神异常。然而,在大规模流行病学调查研究中并没有发现这种相关性。

胰腺炎:相对多见于一代和二代维A酸类药物,急性出血性胰腺炎多见于贝扎罗汀。当停用药物时,病情可很快缓解。这种作用可能由于通过抑制前垂体的促甲状腺素细胞分泌促甲状腺素B亚单位水平造成的。这个细胞表达RXR-γ的受体。

高脂血症:用维A酸药物治疗时,最常见的不良反应即为血脂水平的变化。异维A酸和依曲替酯可以使50%患者甘油三酯水平升高,30%患者胆固醇水平升高。贝扎罗汀可以使79%患者甘油三酯水平升高和48%患者胆固醇水平升高。异维A酸导致血脂水平变化大,有报道维A酸类药物导致发疹性黄瘤、急性出血性胰腺炎。在使用维A酸类药物开始时,每隔1-2周监测其血脂水平直到达到稳定水平(一般需4-8周)。在临床上,对于用药前血脂水平正常,又没有肥胖、哮喘、糖尿病等危险因素时,开始2个月,每月监测1次,以后2-3个月监测1次。若甘油三酯水平达到800 mg/dl时就应停止用药。低于此水平,可减少药物用量直到血脂水平恢复至正常。通过禁酒、禁烟、控制饮食,血脂仍不正常患者,可用降血脂药物治疗。

阿伐他汀和贝扎罗汀同时使用可以减少高脂血症和胰腺炎的发生率。维A酸导致高脂血症对心血管系统的影响还不清楚。维A酸类药物可能是通过干扰血脂的清除过程使血脂水平升高的。

肝脏毒性:约20%使用依曲替酯、阿维A患者,氨基移换酶出现暂时异常,在异维A酸和贝扎罗汀的发生率低一些,碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶和胆红素水平也可能出现不正常。肝功能异常常发生于开始治疗的2-8周,严重、持续的肝毒性反应发生于<1%的患者中,因为维A酸类药物通过肝脏P -450酶(CYP3A4)代谢,部分由胆汁排出。若脱氢酶升高至正常的3倍就要停止用药了。若低于此水平,可降低药的剂量,直到肝功能恢复至正常。

血液毒性:用贝扎罗汀患者,28%会出现白细胞计数下降,一般出现于用药后的2-4周,并且呈剂量依赖性,其他的维A酸类药物致血液毒性不常见。 大部分维A酸类药物的不良反应都是可以预防或可以控制的,维A酸类药物使用的绝对禁忌证为妊娠或打算妊娠妇女、哺乳期,相对禁忌证为白细胞减少、胆固醇或甘油三酯水平升高和甲状腺功能减退(贝扎罗汀)、肝肾功能不全,患者不能同时服用其他维生素A类药物。