遗传病的预防与治疗(皮肤病学 皮肤遗传学)

遗传筛查

遗传筛查以群体为对象，检测个人是否携带致病基因（通常指隐性遗传病基因），或某种疾病的易感基因型、风险基因型，以防止可能的疾病在个人身上或者遗传到后代身上发生。筛查可在不同的时期、针对不同的对象进行。

近年来随着个体化医学的发展，遗传筛查还包括对遗传多态性的检测，来评价与某些疾病的相关性和对某些药物的反应性。目前不少国家和地区主要针对某些发病率高、病情严重或可以早期防治的遗传病建立了筛查方法。根据筛查目的和对象的不同，遗传筛查可分为携带者筛查（carrier screening）、产前筛查（prenatal screening）、新生儿筛查（neonatal screening）、群体筛查（population screening）、药物反应性筛查（drugresponse screening）等，以前三类最常用。

遗传筛查的标准遗传筛查项目的开展应遵循一定的标准，包括：

1. 疾病定义明确，有参考诊断标准，临床表现和体征常难以对疾病作出及时的诊断。
2. 疾病严重危害人体健康，甚至可能致命。
3. 疾病的流行率相对较高，而且患病者和非患病者在人群中的分布情况明确。
4. 对疾病有明确的治疗效果；如缺乏有效治疗，通过筛查进行选择性流产。筛查方法成本低，具有经济价值和社会效益。
5. 筛查方法简便、安全，易被受筛查者接受；所需筛查仪器设备易于操作。
6. 筛查方法检出率高，假阳性和假阴性率低，并有配套的高敏感性和特异性的确诊方法。
7. 具备筛查网络，尽可能不遗漏筛查对象；对筛查阳性者能提供及时的遗传咨询和随访，并提供及时的治疗和相应的预防措施。

遗传咨询

遗传咨询是由咨询医师和咨询对象（遗传病患者本人或其家属）就某种遗传病在家庭中的发生情况、再发风险、诊断和防治上所面临的问题，进行一系列的交谈和讨论，使患者或其家属对该遗传病有全面的了解，选择最适当的决策。可分为婚前咨询、出生前咨询、再发风险咨询等。

遗传优生咨询的对象：

1. 高龄孕妇凡35岁及以上，伴有或不伴有丈夫年龄40岁及以上者。
2. 有遗传病家族史的孕妇。
3. 智力低下的孕妇或其家族中有智力低下者。
4. 先天畸形的孕妇。
5. 多次自然流产者。
6. 死胎、畸胎分娩史者。
7. 不孕不育症患者。
8. 需做亲子关系鉴定者。
9. 孕期尤其是早孕期接触过可能是致畸物质者，包括已经公认有致畸性及怀疑有致畸性的药物、物理、化学等物质。
10. 三代以内近亲结婚者。
11. 慢性病患者，如糖尿病、甲状腺功能亢进、癫痫等或生活工作中长期接触致畸物者。

遗传咨询的主要内容：

1. 遗传病的诊断：首先要对所患疾病作出诊断。可通过病史、体检、化验、放射检查、染色体核型分析、家系调查等手段来完成，有些疾病还需做缺陷酶活性及其代谢物检测甚至基因诊断。
2. 对于已经诊断的遗传疾病，确定其遗传方式，解释病情后，提出防治方法和对策。
3. 对于遗传病患者的亲属，可根据遗传病的遗传方式及家系分析，推测该亲属是携带者的可能性，并给予婚育指导和建议。
4. 对近亲婚配者，根据家系调查，来推测家族中某种遗传病的再现风险。
5. 孕前、孕期保健和优生指导：指导孕妇避免接触环境中可能存在的致畸因素，如果已有接触，则应分析该致畸物的性质、剂量、持续时间、当时的胎龄、孕母 及胎儿的遗传背景。或对某种药物的敏感和耐受程度等进行综合分析，判断致畸风险，提出处理建议。
6. 亲子关系鉴定。
7. 产前诊断可采用孕早期绒毛、孕中期羊水及羊水细胞做染色体检查、生化测定、基因诊断。B型超声波及胎儿镜可用以观察胎儿发育情况及有无畸形。

遗传病的登记和随访

遗传登记是指政府指定的医学遗传中心按照国家法律对该地区的严重遗传病进行记录的一项工作，通常将所得资料输入计算机，以备查询。主要适应证是：在群体中发病率较高、症状较重、又无很好治疗手段的遗传病。遗传登记内容包括个人病史、发育史、婚育史、同胞及亲属情况、配偶是否近亲、系谱绘制和资料的统计整理等。通过遗传登记不但可以为研究遗传病的发病规律、流行特点及防治措施提供重要资料，而且可根据国际上对该病的研究进展，特别是预防或治疗方面的最新进展转告病人及其家属，达到预防与治疗的目的。根据登记目的不同，分为临床遗传登记、遗传流行病学登记、跟踪遗传登记、预防性遗传登记。遗传登记内容有关家庭隐私属保密范畴。

遗传病的治疗

目前对大多数遗传病尚缺乏根治的手段，主要采取对症治疗。产前诊断和选择性流产是预防严重遗传病患儿出生的重要措施。多数胎儿治疗方案尚处于尝试阶段。症状前诊断对预防或减低某些遗传病对机体的损害具有重要意义，特别强调要早查、早防、早治。

遗传病的治疗包括外科治疗（如手术矫正畸形或组织器官移植）、内科治疗（包括药物治疗和饮食疗法）、基因治疗和干细胞治疗。内科治疗应遵循“补其所缺、去其所余、禁其所忌”的原则。“补其所缺”主要针对某些生化代谢性疾病，使用激素类或酶制剂的替代疗法，或补充维生素，通常可得到满意的治疗效果。“去其所余”主要针对因遗传性代谢障碍引起体内某些毒物的堆积，采用螯合剂、促排泄剂、代谢抑制剂、换血等治疗方案，减少毒物蓄积而造成的危害。“禁其所忌”是针对机体因不能对某些物质进行正常代谢，减少这些物质的摄人，可减少对机体的危害。如苯丙酮尿症（PKU）患者因不能正常代谢苯丙氨酸，采取低苯丙氨酸饮食对于婴幼儿PKU的治疗至关重要。

人类疾病分子生物学研究的深入及DNA重组与基因转移技术的发展，推动了基因治疗（gene therapy）方法的诞生，并从理论上使某些遗传病特别是单基因病得以根治。基因治疗是指运用重组DNA技术，修复患者体内有缺陷的基因而恢复该基因正常的功能，以达到治疗该遗传病的目的。导入的基因可以是与缺陷基因相对应的有功能的同源基因或与缺陷基因无关的治疗基因。

基因治疗分体细胞基因治疗和生殖细胞基因治疗两大类。从理论上讲，若对缺陷的生殖细胞进行矫正，不但当代可以得到根治，而且可以将正常的基因传给子代。但生殖的生物学极其复杂，且尚未清楚，一旦发生差错将给人类带来不可想象的后果，涉及一系列伦理学的问题，目前还不能用于人类。目前实施过的人类基因治疗方案基本上是体细胞的基因治疗。将正常的基因利用重组基因工程技术导入适当的载体中，再转移到活体细胞或人体内，使之表达。将目的基因安全而有效地转移到靶细胞中，是实现基因治疗的关键步骤，但迄今没有一种公认的安全而有效的方法。

基因治疗的方式主要包括基因矫正、基因添加和基因抑制三种。基因矫正是定点导人外源正常基因，代替有缺陷的基因。基因添加是非定点导人外源基因，而没有真正去除或修复缺陷基因，但导人体内后，可表达具有正常功能的蛋白而发挥治疗作用，相当于酶的替代疗法。基因抑制是应用反义核苷酸或核酶抑制体内过度表达的基因，如某些癌基因。另外，还有药物基因治疗，是指应用某些药物来诱导或抑制某些基因的表达。

目的基因导人的方式有两种：体外导人（ex vivo）和体内导入（in vivo）。体外导入，即在体外将基因导入细胞内，再将这种基因修饰过的细胞回输病人体内，使这种带有外源基因的细胞在体内表达，从而达到治疗或预防的目的。被用于修饰的细胞可以是自体、同种异体或异种的体细胞。合适的细胞应易于从体内取出和回输，能在体外增殖，经得起体外实验操作，能够高效表达外源基因，且能在体内长期存活。目前常用的细胞有淋巴细胞、骨髓干细胞、内皮细胞、皮肤成纤维细胞、肝细胞、肌细胞、角质形成细胞（keratinocyte）、多种肿瘤细胞等。体内导入，即将外源基因直接导人体内有关的组织器官，使其进入相应的细胞并进行表达。

携带目的基因的载体主要有两类，即病毒载体和非病毒载体。目前临床试验用的载体仍然以病毒载体居多，占70%以上，而逆转录病毒载体约占所用全部载体的1/3。其他用作载体的病毒有腺病毒、腺相关病毒、慢病毒（如HIV）、I型单纯性疱疹病毒、痘病毒和杆状病毒等。病毒载体最大的特点是能高效转移外源目的基因，但是也存在着许多的局限性，特别是免疫原性强和可能造成细胞突变危险。非病毒载体以脂质体居多，而裸质粒DNA的应用有逐渐上升的趋势。非病毒载体最大的优点为无生物源性，无毒性，更安全可靠，但转染效率较低，而且只能短暂表达。

干细胞治疗是继基因治疗之后提出的，是遗传病治疗的新手段。干细胞是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的细胞群体。根据个体发育过程中出现的先后次序，干细胞可分为胚胎干细胞（ESC）和成体干细胞（ASC）。ESC具有发育的全能性，在一定条件下可以向内、中、外三个胚层的细胞和组织分化，已可成功分离并建系。然而，由于不同个体间的免疫屏障和伦理学问题存在广泛争议，其应用仍停留在动物实验阶段。而源于成体组织的ASC由于完全是自身遗传背景，避免了伦理问题和免疫屏障，同时来源丰富、容易获得，体外诱导条件相对成熟，在血液病、心脑血管疾病、恶性肿瘤等疾病的治疗和组织损伤修复方面有广阔的应用前景。研究表明，来自多种组织的ASC移植可治疗多种疾病。然而，人们对ASC分子生物学特性了解尚少，阻碍了ASC的体外培养和体内组织再生研究和应用。

干细胞治疗中的关键是获得干细胞并进行定向分化。由利用体细胞核移植得到的胚胎来获取干细胞，然后进行基因矫正和定向分化，即“治疗性克隆”，有望在遗传病的治疗上获得突破，并解决移植排斥问题。