当前位置:
首页 > 代谢性骨病与软骨病 > FGF23与低磷血症(内分泌学 代谢性骨病与软骨病)

FGF23与低磷血症(内分泌学 代谢性骨病与软骨病)

导语:FGF23与低磷血症属于内分泌学下的代谢性骨病与软骨病分支内容。本篇围绕内分泌学 FGF23与低磷血症主题,主要讲述FGF23,低磷血症,佝偻病与骨质软化症等方面医学知识。

磷主要储存在骨骼中,血磷受肠吸收和肾脏排泄的调节。肠吸收磷直接受饮食磷含量的影响,但也受1,25-(OH)2D的调节。血磷升高抑制PTH分泌,继而引起肾小管Ⅱ型Na依赖性Pi同转运体(NPT2a)表达,磷排泄增多,以维持血磷恒定。此外,从肿瘤性低磷血症的研究中发现,FRP4、MEPE和FGF23也是磷代谢调节的重要因素。高FGF23血症引起佝偻病/骨质软化症的共同特点是肾脏磷消耗和1,25-(OH)2D不适当降低,而FGF23升高的原因是骨细胞生成FGF23过多、肿瘤或骨纤维样发育不良(bone fibrous dysphasia)分泌过多或FGF23降解缺陷。

FGF23相关性低磷血症的发病机制

注:TIO(tumor-induced osteomalacia):肿瘤所致的骨质软化;XLH (X-linked hypophosphatemia):X-性连锁低磷血症;ARHR(autosomal recessive hypophosphatemic rickets):常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病;ADHR(autosomal dominant hypophosphatemic rickets):常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病;Npt2(type 2 sodium-dependent phosphate co-transporter):2型钠依赖性磷酸盐同转运体。

FGF23又称为骨矿化抑制素(inhibin)。FGF23是调节肾磷转运和骨矿化的关键性激素;许多肾磷转运障碍性疾病都与其有密切关系。FGF23是一种利磷因子(phosphaturic factor),在高血磷和1,25-(OH)2D升高情况下,骨细胞和成骨细胞分泌FGF23增多。FGF23基因突变、GALNT3基因突变(影响FGF23翻译后修饰)或klotho(FGF受体1转换为FGF23受体辅助因子)突变引起严重低磷血症和肿瘤样钙盐沉着症(tumoral calcinosis)。此外,在成骨细胞内,25-(OH)D被1α羟化酶羟化而生成1,25-(OH)2D,后者作用于核受体,启动FGF23基因表达,合成FGF23。虽然最初的研究发现,PHEX组装FGF23,但以后的研究并未证实FGF23的裂解依赖于PHEX。因此,弗林蛋白酶结构域突变是ADHR的合理解释。高FGF23血症主要发生在以下3个环节,即FGF23分泌过多、FGF23突变和PHEX突变。

饮食和血清的钙、磷及1,25-(OH)2D刺激FGF23生成,FGF23直接抑制1,25-(OH)2D分泌,同时抑制PTH而阻滞1,25-(OH)2D合成。FGF23抑制肾小管磷重吸收,降低血磷水平;而后者刺激1,25-(OH)2D分泌。XLH患者尽管存在明显低磷血症,但1,25-(OH)2D水平较低或正常,因此FGF23对1,25-(OH)2D的抑制作用很明显,见下图。

FGF23的调节途径

注:实线代表兴奋反应,虚线代表抑制反应;饮食和血清的钙、磷及1,25-(OH)2D刺激FGF23的生成,而FGF23可直接抑制1,25-(OH)2D分泌,同时通过抑制PTH而阻滞1,25-(OH)2D合成。相反,FGF23抑制肾小管磷的重吸收,降低血磷水平,而后者又刺激1,25-(OH)2D分泌。因此,1,25-(OH)2D的水平依赖于FGF23和血磷的综合作用。但在XLH患者中,尽管存在明显低磷血症,但1,25-(OH)2D的水平较低或正常,因此FGF23对1,25-(OH)2D的抑制作用通常是十分明显的;同样,FGF23对PTH也有类似影响,故XLH患者的血PTH水平可有较大变化

另一方面,FGF23与肾小管受体结合后产生旁分泌因子,后者抑制Na-Pi同转运体和1α-羟化酶的活性,成骨细胞分泌PHEX使Fi转变为活性分子Fa,Fa再灭活FGF23。由于XLH PHEX突变,Fa下降,引起FGF23升高、肾磷消耗和“不适当”1,25-(OH)2D降低,见下图。

FGF23和PHEX的相互作用及其对1,25-(OH)2D与血磷的影响

注:骨细胞分泌的FGF23与肾小管受体(可能是FGFR1)结合,产生的旁分泌因子可抑制Na-Pi同转运体和1α-羟化酶(CYP27B1)活性,成骨细胞分泌PHEX可激活Fi因子,使其转变为FGF23上游的活性形式因子Fa,Fa再灭活FGF23。1,25-(OH)2D升高能负反馈抑制PHEX的活性。在XLH患者中,由于PHEX发生失活性(loss-of function)突变,故Fa下降,引起FGF23升高、肾磷消耗和“不适当”性1,25-(OH)2D降低