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妊娠期合并其他内分泌疾病(内分泌学 妊娠内分泌)

导语:妊娠期合并其他内分泌疾病属于内分泌学下的妊娠内分泌分支内容。本篇围绕内分泌学 妊娠期合并其他内分泌疾病主题,主要讲述妊娠期,内分泌疾病,妊娠合并内分泌疾病等方面医学知识。

妊娠容易诱发甲状旁腺危象

妊娠并原发性甲旁亢少见。最常见原因为甲状旁腺腺瘤(90%),偶见于甲状旁腺增生(1%~2%)。妊娠并原发性甲旁亢患者延迟治疗将增加先兆子痫、高钙危象、早产和胎儿甲状旁腺损害的风险,而早期治疗可降低其风险4倍以上。分娩后发生高钙血症的原因主要与原发性甲旁亢有关,其次为少见的PTHrP分泌性恶性肿瘤。因为胎儿和母亲的许多正常组织均可分泌PTHrP,故高钙血症亦可见于正常的分娩或产后哺乳妇女(乳腺可分泌大量的PTHrP)。

产后易发生甲旁亢急剧恶化和(或)急性胰腺炎。未治疗的甲旁亢可导致死产、早产和新生儿搐搦症。甲旁亢妊娠女性患者多数经产前常规生化检测或产后新生儿出现低钙血症时发现。妊娠期甲旁亢常见的表现是肾结石(24%~36%)或胰腺炎(7%~13%),有时可表现为妊娠剧吐或子痫。胎儿并发症包括胎儿宫内发育迟缓、出生低体重、早产和新生儿低钙血症。高钙血症、低磷血症及与血浆PTH升高为诊断原发性甲旁亢的主要依据;如PTH在正常范围内,但不被高钙血症抑制可确立诊断。家族性低尿钙性高钙血症很难与原发性甲旁亢鉴别,这是一种罕见的常染色体显性遗传病,由钙受体基因失活性突变所致,24小时尿钙排泄率有助于两者的鉴别。

治疗的关键是补液和降低血钙,二磷酸盐和袢利尿剂易通过胎盘,妊娠期应避免使用。血钙明显升高者应选择妊中期甲状旁腺切除术。术前主要应用二磷酸盐,必要时刻应用系那卡塞特(cinacalcet),但这些药物对胎儿的影响不明。

甲旁减的常见原因为甲状旁腺手术、甲状腺切除时被意外切除或甲状旁腺自身免疫性损毁。甲旁减未治疗,慢性低钙血症会导致胎儿骨骼矿化不良。一般用1,25-(OH)2D(骨化三醇)或1a-羟维生素D3和钙剂治疗。在整个妊娠期,对治疗的需求随妊娠进展而变化,故至少要求每月调整1次钙剂替代量。因妊娠与分娩时的高通气状态使低钙搐搦的趋势加大,分娩时床旁须备有静脉输注用钙制剂。

糖皮质激素补充治疗对胎儿的影响不明

大部分原发性肾上腺皮质功能不全症(Addison病)病例是由于自身免疫功能障碍或肾上腺结核致肾上腺皮质功能不全。临床表现包括体重下降、呕吐、直立性低血压、嗜睡和色素沉着。绝大部分在受孕前已诊断并给予了替代治疗。通常以氢化可的松(每日总量20~30mg,分次给予)和氟氢可的松(每日最大剂量100μg)形式给药,但替代治疗在妊娠的某些特殊阶段需要调整,在应激阶段如妊娠剧吐、感染或分娩时,要注意增加剂量。患者自觉症状是否好转和直立性低血压、低钠血症及高钾血症是否消失用来衡量替代剂量是否足够。

妊娠妇女本身患有CAH时,糖皮质激素(泼尼松、泼尼松龙和氢化可的松)治疗首选氢化可的松,但建议禁用地塞米松(女性经典型CAH胎儿除外)。妊娠期妇女的高雄激素血症不引起健康女性胎儿雄性化,原因是胎盘的芳香化酶活性高,而高SHBG血症和高孕激素血症可抑制女性胎儿雄性化。父母应行遗传咨询,若为女性胎儿,应适时终止妊娠。但也有不同意见,糖皮质激素治疗对胎儿的影响未明,需要进一步观察。男性胎儿没有必要宫内治疗。

避免嗜铬细胞瘤患者发生高血压危象

大部分的嗜铬细胞瘤位于肾上腺,临床特征包括持续或阵发性高血压、心悸、焦虑、多汗、头痛、呕吐和糖耐量异常等。从1998~2008年,全球报道了60例妊娠合并嗜铬细胞瘤病例。与1998年以前比较,其诊断率和治疗水平均无改善,早产率和高血压危象发生率仍分别高达53%和33%,尿和血清间甲肾上腺素似乎是妊娠期嗜铬细胞瘤诊断的最敏感指标(100%),超声的诊断率54%,而MRI的诊断率为100%(肾上腺嗜铬细胞瘤)和50%(肾上腺外嗜铬细胞瘤)。妊娠并嗜铬细胞瘤未被诊断分娩时母亲死亡率约为18%,婴儿死亡率约为25%,已诊断病例中婴儿死亡率约为15%。母亲死亡率可降至5%以下,若产前明确诊断则可避免母亲死亡。母亲死亡的主要原因为高血压危象、脑血管意外或肺水肿。妊娠对嗜铬细胞瘤的病情有明显影响,分娩、常规麻醉或阿片制剂可诱发高血压危象。妊娠子宫仰卧位压迫肿瘤易导致高血压卒中。

高血压的治疗包括应用α受体阻滞剂(如酚妥拉明,剂量10~30mg,2~4次/天)。控制血压后行外科手术治疗(推荐的手术时间为孕23周前,24周后则建议将手术推迟至胎儿成熟,再与剖宫产一起完成或产后再行手术)。手术前至少3天开始给予足够的α受体阻滞剂。手术应选用不引起血压增高的麻醉剂,硫酸镁的降压效果理想,对胎儿无明确不良作用,可作为高血压危象时的首选药物。

溶血-肝酶升高-血小板减少(hemolysis-elevated liver enzymes and low platelets count,HELLP)综合征属于重症型先兆子痫的表现,需要用糖皮质激素(地塞米松)治疗。华法林是维生素K拮抗剂香豆素的衍生物,可作为口服抗凝药物。该药可干扰维生素K及其2-、3-环氧化物间的转换;维生素K依赖性蛋白包括肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ与X,这些蛋白的谷氨酰胺残基羧化为γ-羧基谷氨酸(Gla)时,维生素K是辅助因子。华法林还可干扰Gla蛋白的环氧化物还原酶及其羧化作用;在骨骼和软骨形成过程中,它们参与了骨钙素和Gla基质蛋白的合成;华法林可能还影响中枢神经系统的发育,这与华法林的分子量仅为1000Da有关,它容易透过胎盘。华法林的这些作用可能是妊娠早期的骨骼发育畸形(鼻发育不良和斑点状软骨发育不良)及妊娠中晚期的中枢神经系统发育异常(视神经萎缩、小头畸形、精神发育迟滞、痉挛和肌张力减退)的原因。华法林诱发妊娠早期畸形与胚胎疾病(embryopathy)的发病率尚不清楚,但在孕6~12周时风险最大(4%~10%),并呈药物剂量依赖性。据报道,每天剂量≤5mg可降低胚胎疾病的发病风险。

首选手术治疗Cushing综合征

妊娠并Cushing综合征罕见。典型临床表现包括体重增加、紫纹、高血压、糖尿病、多毛、头痛和易受伤。Cushing综合征女性不易受孕,妊娠后的高血压和糖尿病等对胎儿发育不利,常并发心衰或子痫;常因组织愈合差而致伤口感染。血ACTH低,皮质醇升高提示病因在肾上腺。但妊娠期的血浆正常值不同,一般需行大剂量地塞米松抑制试验才能确定诊断。超声或MRI可做出定位诊断。

多用酮康唑治疗,但长期药物治疗的效果不佳。少数妊娠期患者使用口服酮康唑治疗成功,因酮康唑也阻滞睾丸类固醇合成,故对于男性胎儿的孕妇则不宜使用。因此,手术是首选的治疗方法。

避免妊娠期泌乳素瘤恶化

妊娠对垂体的影响十分明显,因为PRL细胞增生,垂体的体积增大,因为雌激素、孕激素和胎盘激素增多,多数激素的结合蛋白升高,评价内分泌腺功能时需要考虑这些改变的意义。如果妊娠前患者存在垂体瘤,妊娠常使肿瘤增大,有时还具有一定的侵袭性。妊娠中最常见的是分泌泌乳素的垂体腺瘤。根据其大小分为微泌乳素瘤(直径小于10mm)和巨泌乳素瘤(直径大于10mm)。高泌乳素血症与闭经、生育力减退症及低雌激素水平相关,故若大部分在受孕前诊断,用多巴胺受体激动剂能成功妊娠。泌乳素瘤的主要危险是垂体体积扩大导致占位性损坏,可能因压迫视交叉而引起视野缺损或全垂体功能不全与垂体卒中。对患者随访检测泌乳素没有价值,因其水平在妊娠期升高。可通过垂体MRI检查进行追踪观察。

微泌乳素腺瘤在妊娠期因扩张而出现症状的概率低(1.6%),依据常规症状及临床检测观察以决定进一步的治疗。因巨泌乳素瘤扩张引起症状的概率为4.4%,而未治疗者为15.5%。一般认为妊娠期应继续使用多巴胺受体激动剂。必须定期随访,如果出现头痛、视野缺损或尿崩症时须行垂体影像学检查。一般延至分娩后行垂体瘤切除术。

妊娠期垂体功能减退的激素补充剂量需多次调整

垂体功能减退可发生于妊娠前或在妊娠期首发。通常的原因为垂体或下丘脑肿瘤、垂体手术或头颅放疗,与妊娠相关的淋巴细胞性垂体炎较常见,易引起功能减退和产后垂体卒中(Sheehan综合征)。主要的替代激素为甲状腺素和糖皮质激素,后者在应激时的需求量增大,剂量以及给药途径须根据应激的严重程度和特点进行调整。

垂体功能减退症合并妊娠容易发生胎位异常、低体重儿和产后大出血。淋巴细胞性垂体炎是一种妊娠特异性疾病,多出现在妊娠晚期或产褥期。以垂体的自身免疫性浸润为特征,导致垂体功能减退和垂体扩大。临床特点为头痛、视野缺损、继发性甲状腺和肾上腺功能减退。

Sheehan 综合征出现于分娩后,继发于产后出血和低血压。妊娠期肥大的垂体对低血压特别敏感,易导致垂体卒中,其临床特点与相关激素的缺乏有关,包括持续闭经、无乳、继发性甲状腺功能减退和继发性皮质功能不全。治疗为缺乏激素的替代。

避免妊娠加重尿崩症

中枢性尿崩症是由下丘脑视旁核生成抗利尿激素减少所致,可由ADH合成不足(中枢性)、ADH抵抗(通常与慢性肾病有关)、胎盘生成抗利尿激素酶增加或肝脏灭活该酶减少(一般会出现早产或急性一过性脂肪肝)引起。临床特点包括口干及多尿。尿崩症的病情在妊娠期加重,因妊娠期内源性ADH 会因抗利尿激素酶而清除增加。妊娠期最好鼻内予以醋酸去氨加压素(DDAVP,不被抗利尿激素酶降解)2~20μg,2次/天。乳汁含量极少,哺乳期并非禁忌证,妊娠期用DDAVP治疗孕妇中枢性尿崩症不会给胎儿带来危险。对于肾性尿崩症,卡马西平较氯磺丙脲安全,因后者可能引起胎儿低血糖症。

避免妊娠促进GH瘤生长

肢端肥大症的发病高峰年龄为40~60岁,故妊娠可合并本症。GH过多导致高血压、左室肥厚和糖尿病,结肠癌的危险性增加而生育力显著下降,这是由于高泌乳素血症及促性腺激素分泌受干扰所致。母体的GH不通过胎盘,故对胎儿生长发育无影响。巨大儿是GH诱发母体糖尿病所致。妊娠期垂体腺瘤增大可能压迫视交叉引起视野缺损的危险性增高。巨腺瘤须每月行视野检测评估,若有头痛、视野缺损、尿崩症或垂体卒中等表现时须行MRI确证。使用传统的放射免疫测定法进行GH检测不能区别来源于垂体还是胎盘,而胎盘来源GH峰值在妊娠晚期出现,因此,不能根据传统的放射免疫测定法检测结果来进行病情判断。

目前,染色体核型分析和荧光原位杂交技术(FISH)已经用于检测特定遗传缺陷。若检测到特定的染色体异常,该家庭可以就未来妊娠的可行性问题接受咨询。这种专业知识的价值有例为证——22q11缺失相关性畸形(法洛四联症、主动脉弓中断和永存动脉干等)。在成人先心病患者中容易低估22q11缺失的发病率,因为患者没有特征性面部畸形,或表型(面容狭长、颧骨扁平和小颏,等等)提示不明显。因此,对于罹患某种圆锥动脉干畸形的准父母(prospective parents),筛查可提供相关心脏以外表现的证据,并成为很有益处的生育咨询基础。据报道,如果父母中一人患有22q11微缺失,其后代罹患该缺失并合并相关并发症的可能性为50%。

首选长效生长抑素治疗,用于手术前的症状控制和手术及放疗后的辅助治疗。妊娠期最好避免药物治疗。多巴胺受体激动剂(溴隐亭或卡麦角林)不能使肿瘤缩小,故对妊娠女性的肢端肥大症作用有限。(崔蓉蓉 文芳)